🟢"Patriotas del mundo, regocíjense: ¡se deshace el segundo complot pandémico del Estado profundo!"
Damas y caballeros, compañeros patriotas y luchadores por la libertad, este es un momento para celebrar, porque su espíritu inquebrantable ha triunfado una vez más contra el sombrío Estado profundo y su agenda globalista.
Sus voces, su compromiso inquebrantable con la verdad, han desempeñado un papel fundamental a la hora de exponer la agenda oculta, frustrando así la segunda pandemia planificada y los confinamientos posteriores. ¡El estado profundo globalista se ha visto obligado a abandonar su plan malévolo gracias a la CAMPAÑA DE INFORMACIÓN DEL DESPERTAR MASIVO!
En más de 100 países, su siniestro plan se ha derrumbado, y menos del 5% de los estadounidenses han sucumbido a su agenda de vacunas de refuerzo. En todo el mundo se ha llegado a un consenso de que el mundo se niega a ceder ante nuevos confinamientos, y la mayoría ahora ve una siniestra agenda de élite acechando detrás de la pandemia, las vacunas y los confinamientos. Además, ¡las naciones están despertando ante la cruda corrupción que socava sus gobiernos de dos niveles, suprime los derechos humanos y censura la libertad de expresión!
"Almacenes secretos de Vaxx: un fiasco de mil millones de dólares"
A puerta cerrada, se desarrolla el colosal fracaso del almacenamiento y distribución de vacunas. Los almacenes en todo el mundo están desbordados y los errores garrafales le están costando a BlackRock y a otros cientos de miles de millones mientras las vacunas languidecen sin un almacenamiento y refrigeración adecuados. Silenciosamente, estas vacunas están siendo destruidas, lo que hace que esta revelación sea un poderoso testimonio de nuestra lucha contra la camarilla del Estado profundo.
"El poder del gran despertar"
Este momento significa una victoria monumental contra la camarilla del Estado profundo y subraya la potencia del Gran Despertar, que se extiende como la pólvora por todo el mundo. Sus voces son el antídoto contra las mentiras del Estado profundo, superando la desinformación de los principales medios de comunicación, la censura de las redes sociales, la represión gubernamental y las narrativas globalistas.
"El pánico del Estado profundo y el plan de la Tercera Guerra Mundial"
Mientras la camarilla globalista entra en pánico, se esfuerzan por inventar un escenario de la Tercera Guerra Mundial para alimentar sus operaciones ilícitas de lavado de dinero, extrayendo billones de dólares de los EE.UU., la UE, Canadá, Australia, Israel y el régimen títere ucraniano controlado por la CIA. Pero sus maquinaciones de guerra se han desmoronado cuando el régimen de Ucrania, sintiéndose traicionado y abandonado, admite su derrota.
"Se avecina la guerra civil israelí"
Detrás de las cortinas en Israel, los militares planean derrocar a Netanyahu, allanando el camino para los tribunales. Se avecina una guerra civil, prevista para 2024, cuando más del 80% de los israelíes pierden la fe en su gobierno. Los estrategas militares de sombrero blanco están preparando intrincadas operaciones de teoría de juegos para un golpe militar incruento.
"Las revelaciones esperan en 2024"
En 2024, prepárese para revelaciones innovadoras a medida que militares de sombrero blanco e individuos valientes de la industria médica, gubernamental y farmacéutica en general desencadenen datos ocultos sobre pruebas de vacunas, muertes, daños y las agendas corruptas de gigantes de inversión globales como BlackRock, que manipularon , sobornó, chantajeó y lavó dinero para impulsar las vacunas contra el COVID-19.
"Disturbios y protestas globales"
Una ola de malestar mundial barrerá las calles, apuntando al establishment de la medicina, las grandes farmacéuticas, las grandes tecnologías y las industrias entrelazadas con gobiernos, presidentes y regímenes comprometidos con agendas y control globalistas. Continua👇🏻 https://t.me/noticiaspatriotas/145373
https://t.me/noticiaspatriotas/145372
👆Sigue👇🏻
"La agenda de despoblación dejará de ser una conspiración a medida que el Congreso de Estados Unidos inicie investigaciones, que se cruzarán con la interferencia en las elecciones de 2024 y la anterior intromisión en las elecciones de 2020.
"¿Un golpe militar planificado?"
Esta tormenta que se avecina será magistralmente enmarcada por los sombreros blancos como un golpe militar meticulosamente orquestado por los globalistas, en connivencia con figuras como Obama, la CIA, el Pentágono y el Departamento de Justicia, extendiendo su alcance a la Unión Europea, Canadá y Australia. , Y el resto del mundo.
Recuerden, Patriots, todo converge hacia la Q.
"Confíe en el plan, el ejército es el único camino"
1. Las pirámides no son tumbas; nunca se ha encontrado ninguna momia dentro de la pirámide. Todas las momias fueron encontradas en Kings Valley.
2. ¡Cómo diablos se corta 20 toneladas de bloques de granito con extrema precisión y se levanta uno encima del otro, en la "cámara del rey", con RAMPAS DE MADERA!
3. Digamos que se usaron rampas de madera; es necesario talar todo un bosque para proporcionar madera para mover 2.3 MILLONES de bloques de enormes piedras. ¿Dónde demonios está la evidencia de esa madera?
4. No hay un solo texto jeroglífico que diga que los antiguos egipcios construyeron las pirámides.
5. ¿Cuántos "esclavos" o trabajadores necesitas para extraer, cortar y levantar 2.3 MILLONES de piedras? ¿Dónde demonios encuentras gente que pueda cortar con láser y levantar enormes toneladas de granito?
6. ¿Cómo colocas toda la pirámide para enfrentar el verdadero norte, hace 4.000 años cuando los constructores "no sabían sobre la RUEDA"? (Ese es el sesgo de los egiptólogos convencionales).
7. La parte superior de la pirámide está a un cuarto de pulgada del centro (base de la pirámide); eso es después de colocar 2.3 millones de bloques de piedra. Cuando divides ese pequeño margen de error por 2.3 millones de piedras, la precisión en la que se colocaron las piedras no tiene igual y nunca ha sido realizada por arquitectos modernos con toda la tecnología moderna.
.
Conclusión: el 90% de la historia de la humanidad fue enterrada por el tiempo, el otro 10% lo escriben los vencedores.
NO, no son extraterrestres. Tecnología humana antigua avanzada.
Saint Germain, “Toda planta que no plantó el
Padre-Madre será arrancada” y esto ya está sucediendo
25 de abril de 2024 por shoin
6 - 8 minutos
Hola queridos y amados estudiantes de Saint Germain, sin
resistencia, comencemos de nuevo. Que hoy el sol brille sobre vuestras
conciencias, que la Luz brille en vuestros rostros y que el buen ánimo os ponga
de pie para reiniciar este último camino.
Es difícil pero digo que no es imposible, necesitas saber a dónde
vas y adónde quieres llegar. Presta atención a lo que llevas: ¿qué llevas en
tus mochilas, para qué sirve? Amados estudiantes, ¿quiénes son estos que están
parados junto a ustedes, quizás, exigiendo lo que ustedes no pueden dar? Lo que
les acompaña no les pertenece. Somos seres individuales y debemos amar,
respetar, comprender y ayudar siempre que sea posible, sin esperar a que nos
pidan algo. Ellos, como nosotros, están convirtiendo sus almas y ciertamente
les resulta difícil soltar todos los nudos que los mantienen atados al carro
llamado “cuerpo humano”, impulsado por el pequeño yo que los llena de apegos,
miedos y oscuridades.
Amados, ha llegado el momento de abrir verdaderamente los ojos y,
sin excusas innecesarias, comenzar su viaje final en este plano tridimensional.
Lo que estás viviendo no es vida verdadera, esta es vida que se
desarrolla en un calabozo con seres armados hasta los dientes a los que no les
importa quitar vidas, ya sean niños, jóvenes, ancianos, mujeres u hombres, y
eres tú quien deberíamos querer salir de aquí, primero aceptando que son
Dioses, este fue Él quien habló y debemos creer en Sus palabras, luego aceptar
la Vida Una, aceptar que todo es posible para quien cree y mirarse y ver la Luz
allí presente porque tú y todos somos sagrarios que albergan la Chispa Divina,
somos Uno con Dios-Padre, Diosa-Madre y Dios-Hijo, somos una Luz intensa que
brilla incansablemente y no hay fuerza capaz de apagarla, a menos que aceptemos
que algo de fuera nos destruya o nos salve. ¿En manos de quién están vuestras
vidas? Ver: el miedo, el apego y la pereza mental son armas peligrosas y es con
estas armas que el sistema os mantiene prisioneros. El sistema ya fue tirado al suelo, “Toda planta que no plantó el
Padre-Madre será arrancada” y esto ya
está sucediendo. En una guerra hay que actuar con prudencia porque estos
seres de oscuridad prefieren destruirlo todo y pueden hacerlo porque prefieren
destruirlo todo antes que entregarse a la Luz que está presente, y simplemente
no lo han hecho todavía porque tenemos seres orantes, seres que oran día y noche
y confían en el Plan Divino. Tenemos seres que han despertado y saben ser
agradecidos, saben vibrar Amor y Misericordia y saben hacer la diferencia, por
eso les pido que se cuiden y no se involucren con personas frívolas, negativas
y discusiones innecesarias, cada uno está tomando sus propias decisiones, están
allanando el camino, el camino que vuestros pies tendrán que recorrer.
Cuídense porque ustedes son un blanco porque difunden la Buena
Nueva del Reino y con estas semillas de Luz muchas almas están despertando y la
Luz comienza a difundirse, y donde había oscuridad la Luz ya comienza a dar
señales de vida. Te pido que no te rindas,
No permitan que el miedo, el desánimo, la falta de Fe y la incredulidad
les roben a sus almas la oportunidad de la Redención. Ah, si realmente pudieras
ver lo que está pasando... Hay rumores
de guerras pero esto no se permitirá ya que sería el fin de este planeta y de
toda la humanidad. Estos tiempos son decisivos, son extraordinarios, son
tiempos que quedarán marcados en el Libro del Tiempo y seréis reconocidos como
héroes por derecho propio.
Les di el Fuego Sagrado para ayudarlos a limpiarse de la suciedad
de estos tiempos, usen y abusen del Fuego Sagrado Violeta y confíen. Con
grandes pasos avancemos sin miedo, nadie podrá destruir la Verdad y la Chispa
Divina. Mirando desde la cima de la montaña del Monte Shasta vemos puntos
luminosos que cada día se expanden más y este es nuestro mayor regalo.
Gratitud a los nobles voluntarios de la Red de Rescate, son pocos
pero son reconocidos por toda la Jerarquía.
Gratitud a ti que te esfuerzas por estar de pie, reconociéndote
como Padre-Madre Dios, esto es lo que somos. Vengan, queridos y amados
estudiantes de Saint Germain, estamos manifestando la Edad de Oro, estamos
manifestando la Nueva Tierra, la Nueva Mujer y el Nuevo Hombre, llenos de Amor
y Luz porque eso es todo lo que somos.
Gratitud a quienes nos reconocen como hermanos del Cosmos, no
prometemos nada, solo hacemos ruido para despertarlos.
Ven, te estoy esperando.
Todo ya está sucediendo, muchas revelaciones sorprendentes
sucederán en cuestión de unos días. No os asustéis, estad disponibles para
cualquier emergencia y continuad en silencio y oración. ¿Es el fin? Por
supuesto que no, es el comienzo de una Nueva Vida, el Padre-Madre Dios no puede
destruirse y cuenta con nuestra buena voluntad. Así está escrito. ¡Buena suerte
a todos!
El planeta Tierra ha entrado una octava más arriba en elEspiral Galáctica y esta está cambiando su vibración y frecuencia. Estas frecuencias perforarán los velos y liberarán la conciencia. Una nueva era está amaneciendo. Nada será lo mismo otra vez. Todas las almas terrenales que no hayan completado su proceso de aprendizaje tendrán que trasladarse a otras escuelas, a otros planetas de la tercera dimensión. Este punto de mutación es también el comienzo de nuestro regreso a casa. La conciencia de que se ha alcanzado el nivel de frecuencia de 5D. ¡Nuestra liberación finalmente ha llegado!
Una vez conectada a la Fuente, el alma ha alcanzado la Ascensión. Ascender significa subir y avanzar. En primer lugar, se han subido los escalones de la conciencia hasta el punto en que te das cuenta de que estás aquí para aprender y que todo es temporal, como ir a una escuela normal. Al momento de ascender el alma toma lo aprendido y lo integra en una versión superior de sí misma y paso a paso el alma alcanza el nivel de la Súper Alma. Se integra con el Espíritu, que en realidad es nuestro Yo Superior, también llamado Átomo Semilla Divino.
Los actos heroicos comienzan más allá de las fronteras de este planeta, originándose en reinos estelares y civilizaciones alienígenas como la Atlántida, Lemuria, Mu y, más recientemente, la antigua civilización de Tartaria.
Muchas personas quedarán convencidas una vez que hayan leído y comprendido todas las versiones relevantes de nuestra historia del CMQ. Esto se volverá popular y generalizado en un futuro no muy lejano, y eventualmente será estudiado y enseñado en escuelas, universidades e instituciones científicas.
Los Planes Divinos para cada planeta, estrella o galaxia son tan extraordinarios que una mente 3D no puede imaginar lo que tendrá que entender. Pero el alma sigue el plan en su totalidad y nada ni nadie puede cambiarlo.
Historia de Mu
EA, la serpiente hijo de Enki, no es el único dios representado por un toro, que también es el símbolo de la constelación de Tauro, donde se encuentran las Pléyades. Se sabe, y se ha mencionado en muchos lugares, que EA pasó algún tiempo en las Pléyades, y esta puede ser la razón por la que a veces se le asocia con el Toro. De lo contrario, aquí en la Tierra, el toro es un símbolo pleyadiano.
La religión de la Diosa Madre no sólo se practicó en casi todas partes durante la era lemuriana, sino que luego se extendió hacia el oeste, hasta lo que hoy es Asia Menor y Europa, lo que hoy es Turquía, Grecia, Chipre y Creta.
Allí se construyeron templos para adorar a la Reina de las Estrellas. El más famoso es el Templo de Artemisa en Éfeso en Turquía, una de las Siete Maravillas del Mundo. Al observar la estructura de este templo, podemos ver claramente que los humanos, por muy hábiles y trabajadores que sean, nunca serían capaces de construir con tanta precisión.
Este era un templo construido por los dioses, quienes tenían la tecnología para hacerlo. Esa es una observación bastante segura. En ese momento había una sociedad secreta, construida en la estructura jerárquica normal de Sirio, alejada del principio ario de no jerarquía.
Esta sociedad fue llamada la 'Hermandad de las Hijas', dedicada al culto de la diosa Hécate. Curiosamente, los perros eran animales sagrados sacrificados a Hécate. Los perros, por supuesto, están vinculados simbólicamente a Sirio, y al sacrificar estos animales a la Reina de las Estrellas, los señores sirios sarcásticamente rindieron tributo a la diosa a la que una vez sirvieron pero que ahora despreciaban.
Sin embargo, en Mu 35.000 a. C., los chamanes, los sumos sacerdotes/sacerdotisas y el resto de las tribus vivían bastante aislados de la influencia de los sirios y EA, el príncipe ario; El Príncipe ENLIL estaba ocupado excavando en busca de metales preciosos y construyendo ciudades más pequeñas para sus amos de esclavos, sus hermanos sirios, para que pudieran vivir más cómodamente y ser servidos por esclavos humanos que tenían que obedecer todos sus deseos.
ENLIL, por otro lado, se dedicó a profundizar la ingeniería genética, tanto de humanos como de plantas y animales. Para entonces, humanos bien programados, más inteligentes que los mineros, se habían extendido por todo el mundo. Hasta que las cosas se arreglaron y los nuevos humanos acumularon las energías adecuadas para que los Señores Oscuros realmente las aprovecharan, muchos humanos eran bastante libres de construir sus propias tribus y sociedades.
Sin embargo, acechando en el fondo siempre estuvo la agenda ario/siriana, desconocida incluso para el chamán más iniciado, para acumular energías divinas y crear una estructura de control que funcionara para gobernar a la humanidad bajo un mismo techo y reunir suficientes energías divinas para desafiar a la humanidad. Reina de las Estrellas. Esto demuestra que el principio de divide y vencerás ya se aplicaba entonces.
Lemurianos multidimensionales
Con mucho más ADN activo que el del ser humano promedio hoy en día, el pueblo lemuriano pronto aprendió a volverse bastante multidimensional. Libres de estrés y de importantes influencias externas, desarrollaron capacidades psíquicas bastante extraordinarias. Aunque los sirios habían establecido la Red y cerrado los Stargates, el sacerdocio lemuriano aún podía viajar astralmente, al principio sólo lo suficiente como para alcanzar los límites exteriores del sistema de la Red, a medida que progresaban con el tiempo.
Si no fuera por la Red y el confinamiento del planeta Tierra, los primeros lemurianos probablemente habrían alcanzado el mismo o similar nivel de habilidades multidimensionales que sus ancestros, los Namlú'u.
¿Qué conocimientos científicos podrían poseer? qué tecnología y experiencia podrían haber desarrollado; ¿Y qué podría pasar si obtuviéramos acceso a dichas tecnologías?
Tengan la seguridad de que hoy en día la gente en la Tierra conoce sólo una milésima parte de lo que pronto estará disponible para nosotros.
Por ejemplo: ¡Hace menos de 500 años, nuestro mundo era cultural y tecnológicamente mucho más avanzado que hoy! Agentes desconocidos de la cábala provocaron un cataclismo y utilizaron el caos para tomar el poder.
Entre 1865 y 1876, nuestra última civilización antigua, los tártaros, fue destruida bajo olas de más de 300 metros de barro, y hoy los primeros pisos de estos edificios están enterrados bajo metros de arena y barro, de los que aún se pueden ver huellas. en ciudades de todo el mundo.
Pronto recuperaremos la energía libre que la cábala no quería que tuviéramos. Prepárese para que se manifiesten muchas realidades impactantes. Como nunca has visto.
Sin embargo, después de quizás miles de años de práctica chamánica, las chamanas (a veces junto con un hombre) pudieron traspasar los límites y acceder al 96%, aunque sin todo su potencial. Esto fue notado por los Sirios en el Astral y se alimentaron de las energías que impedían que los humanos alcanzaran su verdadero potencial.
El pueblo lemuriano era bastante telepático y utilizaba esta capacidad para comunicarse entre sí, lo que limitaba su necesidad de vehículos para viajar entre tribus; Descubrieron que podían simplemente nano-viajar
Los lemurianos estaban particularmente interesados. En cambio, vivieron cerca de la naturaleza de la que nacieron y comprendieron que la Madre Tierra y el Sol eran seres sensibles a quienes al principio respetaban y mostraban gratitud, pero a medida que las sociedades decaían, comenzaron a adorar. .
Lo mismo sucedió cuando practicaban los rituales sagrados de la religión de las Diosas; Con el tiempo, el culto ritual a la Diosa, incluidos los sacrificios, decayó en lugar de conectarse con ella y darse cuenta de que eran uno con ella. Esta decadencia creó una desconexión tanto con los elementos como con el propio Sol, lo que con el tiempo disminuyó las capacidades psíquicas y multidimensionales..
Sin embargo, este proceso tuvo influencias externas, como veremos. Como dijo Churchward en 'Los hijos de Mu', en la contraportada de una de las ediciones, 'socialmente eran principalmente una cultura vegetariana, agrícola, al aire libre y orgánica, que trabajaba en armonía con la naturaleza y la tierra, con poco uso para los fines científicos. tecnología. “También dice que en el momento del cataclismo había alrededor de 63 millones de personas viviendo en Mu.
Durante mucho tiempo vivieron en una sociedad de relativa igualdad. Aunque los chamanes tenían más poderes psíquicos debido a su entrenamiento en los rituales sagrados y su linaje, no los usaban para controlar a otros, sino para la supervivencia de la tribu.
Por lo tanto, todos tenían lo que necesitaban en cuanto a comida, ropa y otras necesidades. No hubo guerras ni conflictos que se salieran de control; si había disputas, se resolvían dentro de la tribu, donde se escuchaba la opinión y versión de todos sobre el conflicto, y se podía discutir y resolver cualquier conflicto que pudiera ser duradero.
El hecho de que vivieran una vida relativamente libre de estrés negativo, rica en amor y comprensión, significaba que podían vivir varios cientos de años. Sin embargo, su ADN estaba construido de forma diferente al de los humanos modernos, lo que probablemente fue el factor principal de su larga vida.
Continuará
¡Pasa esta información a todos tus conocidos!
¡La Nueva Era finalmente está aquí! ¡El oro sube y el Cabal baja! Está claro que los gobiernos están obsoletos. De nada sirve continuar con el actual sistema crípticamente fallido que oprime y no aporta nada. Estén atentos diariamente a las novedades en nuestra página de Telegram.
Muchos se preguntarán: ¿cuándo llegará el cambio? ¡Sepa que está sucediendo ahora, de manera lenta pero segura! No hay vuelta atrás, la velocidad del cambio depende del despertar de las masas. ¡Difundir la palabra!
Ⓡ︎ RANKENLT Comandante de la Federación Galáctica al servicio de la luz y de la verdad:
Somos la confederación inter-galáctica: El ser humano actual tiene ADN de varias razas galácticas, incluyendo ADN draconiano.
Si eres creyente y lees la biblia, ni te molestes en ojear este mensaje. mejor, pasa de largo y sigue en tu sueño eterno. Pero, si estás interesado en conocer tu verdadera historia o inició de la creación, sigue leyendo.
Desde épocas muy remotas antes de Lemuria y atlante, El planeta tierra de 3ra dimensión era un experimento para crear un humano con genes de varias razas galácticas. Este proyecto se gestó en Lyra y Orión. Entre humanos avanzados y draconianos.
En el experimento participaron Lyra, Orión, Pléyades, Acturus, Sirio, Andromeda. Cada uno de ellos dio genes y conocimiento a un grupo de personas, que hoy se conocen como culturas.
Los nórdicos, germánicos, celtas, pertenecían al cúmulo de pléyades, eran pleyadianos viviendo en la tierra.Los druidas eran de Andromeda. Los Hopi de Sirio. Los Mayas y aztecas de Orión y Lyra. Y estas culturas comprendían toda Latinoamérica.
La guerra de los Atlantes contra los Lemurianos, Fue una guerra de Draconianos “Lemurianos”. Atlantes “Lyra”. Una guerra que se extendió miles de años en la constelaciones entre muchos planetas. Entre ellos la tierra.
Los remanentes de Lyra o Atlantes están en el Tíbet. Los draconianos dominan la 4ta dimensión.
Los draconianos entran en guerra con los humanos de Lyra, se apoderan de la 3ra dimensión, destruyendo todas las culturas de otras razas en la interacción humana. Crean un mecanismo ilusorio de conceptos y reinician el sistema, en una estructura que los desconecta de la vibración galáctica y los encierra en una vibración muy baja donde otras razas galácticas no se les puedan acercar, por su vibración.
Crean un sistema educativo donde el objetivo es la programación de una historia que no sucedido así. Crean una religión que dogmatiza en sumisión, obedecía, miedo, fe.
Desde la infancia la ilusión es impuesta como una realidad. La ilusión está sustentada en educación y religión. Un algoritmo conceptual. Un diseño inalterable. Un mecanismo de sufrimiento impuesto.
La religión del cristianismo es una creación del judaísmo, y el catolicismo se desprende del cristianismo. Este movimiento que secuencia creencias, suprime los conocimientos, creencias, culturas, sistemas de interacción en la sociedad. Egipcios, Griegos, Acadios, y los denominan paganismo que la religión cataloga como blasfemia o acto de satanas. Imponen sus reglas, conocimiento limitado “ignorancia”. Y se oficializó una nueva creencia. Un reinicio del sistema. Entonces religión y estado =Draconianos “reptiles”.
El objetivo de los draconianos fue destruir todo el conocimiento de los Celtas, Druidas, Nórdicos, Germánicos, Mayas, Aztecas, Hopi, Nativos… Ellos eran el cultivo de Lyra, Orión, Pléyades, Acturus, Sirio, Andromeda.
Para destruir el conocimiento, debían asesinar a su poseedor. Miles de millones de personas fueron perseguidos, asediados, y asesinados.
Toda la historia tergiversada, y todo el conocimiento destruido. Todos los portales destruidos “pirámides”. Y la 3ra dimensión asilada de la interacción galáctica.
Impusieron una mentira como historia, y limitaron en religión, progreso, modas, espíritu competitivo. Tiempo, deseos y miedos. Una ilusión, sistematizada en sufrimientos. Vibraciones de baja densidad.
El ser humano actual tiene ADN de varias razas galácticas, incluyendo ADN draconiano.
En consciencia absoluta puede usar los conocimientos psíquicos e intuitivos de todas las razas galácticas. Todos los humanos pueden.
La 3ra dimensión es una sistematización reactiva a conceptos intangibles que crean una ilusión en onda electromagnética de baja densidad.
Un diagrama de flujo para la producción de energía densa que alimenta a los draconianos, los cuáles manejan todo a sus anchas en la 4ta dimensión y dominando la Matrix, de la 3ra con la ilusión, y nos mantiene alejados del orden galáctico, o dimensional. Somos la confederación inter-galáctica.
Estrategas de la incursión masiva de los oscuros sobre los encarnados en avatares humanos en la 3ra dimensión.
La guerra lleva miles de años y está llegando a su fin. Está previsto que para fines del 2024 la misma llegará a su fin.
Ahora está balanceada, la infiltración de seres estelares por Encarnación fue masiva. Tu eres muy importante ya que con tu pensamiento co- creamos la realidad en que esta era de acuario que comienza.
Si has leído hasta aquí, quiere decir que; tu eres uno de los 144 mil o de un comando especial de rescate de la humanidad, estás atento y consciente de la importancia de la unidad y fraternidad universal, a fin de lograr la paz. Bendiciones
Los puntos de color azul oscuro representan datos de un único hospital/centro de tratamiento,
los puntos de color azul claro representan datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes bases de datos administrativas
los puntos naranja representan datos del centro de información sobre venenos.
La línea de puntos muestra la media ponderada entre fuentes del 6,2%.
Fuentes de datos que utilizan el registro de casos ToxIC, que se basa principalmente en datos de EE. UU., pero también puede incluir datos de Canadá, Australia, Israel, Arabia Saudita y Tailandia. Una fuente de datos en Bélgica también contiene datos de Luxemburgo. Una fuente en Brasil contiene datos de un Centro de Información sobre Toxicología combinados con datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento. Las fuentes de datos de Chile y Dinamarca informaron sobre intoxicaciones por drogas/productos farmacéuticos únicamente. Una fuente de Portugal (3,8%) informó únicamente de intoxicaciones accidentales o no intencionales. Una fuente de datos de EE.UU. (16,5%) y la fuente etíope informaron sobre envenenamientos cometidos únicamente por mujeres.
El paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo y es la causa de intoxicación más común en los países de altos ingresos. En caso de sobredosis, el paracetamol provoca hepatotoxicidad dosis dependiente. La acetilcisteína es un antídoto eficaz, pero a pesar de su uso todavía se producen hepatotoxicidad y muchas muertes.
Esta revisión resume la sobredosis y la toxicidad de paracetamol (incluidos los mecanismos, los factores de riesgo, la evaluación de riesgos y el tratamiento). Además, resumimos la epidemiología de la sobredosis de paracetamol en todo el mundo. Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed sobre epidemiología y mortalidad por intoxicación desde el 1 de enero de 2017 hasta el 26 de octubre de 2022 para estimar las tasas de sobredosis de paracetamol, daño hepático y muertes en todo el mundo.
Las intoxicaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) representan un subconjunto grave de intoxicaciones y no se agruparon con las tasas generales. Las intoxicaciones por analgésicos representan el 8,0% de las intoxicaciones en las UCI en Francia [Citación184 ] y el 12,4% en Alemania [Citación185 ]. Una fuente iraní informó que el paracetamol representaba sólo el 0,7% de las intoxicaciones en las UCI [Citación186].
Opinión experta
El paracetamol está ampliamente disponible y, sin embargo, es sustancialmente más tóxico que otros analgésicos disponibles sin receta. Cuando hubo datos disponibles, estimamos que el paracetamol participa en el:
6% de las intoxicaciones,
el 56% de las lesiones hepáticas agudas graves y
la insuficiencia hepática aguda, y el
7% de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos.
Estas estimaciones están limitadas por la falta de datos disponibles de muchos países, particularmente en Asia, América del Sur y África. La reducción del daño causado por el paracetamol es posible mediante una mejor identificación de las sobredosis de alto riesgo y mejores regímenes de tratamiento.
Las sobredosis grandes y las que involucran paracetamol de liberación modificada son de alto riesgo y pueden abordarse mediante cambios legislativos.
1. Introducción
El paracetamol (acetaminofén) es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo y está disponible sin receta en la mayoría de los países.1 . Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2 . Se recomienda como tratamiento de primera línea para la mayoría de los casos de dolor y fiebre y su uso es seguro en niños de hasta un mes de edad, así como en mujeres embarazadas.3 . Viene en una variedad de formas y concentraciones, que incluyen tabletas orales, cápsulas y formulaciones líquidas, así como supositorios rectales.
En comparación con otros analgésicos disponibles sin receta, el paracetamol tiene un índice terapéutico relativamente estrecho. La toxicidad puede ocurrir después de errores de dosificación, ingestiones exploratorias accidentales en niños y sobredosis deliberadas de autolesión.
El paracetamol puede causar hepatotoxicidad grave con tan solo 10 g (o 200 mg/kg para pacientes de menos de 50 kg) en una sobredosis aguda.
La ingestión supraterapéutica repetida puede causar toxicidad en dosis sólo ligeramente superiores a la dosis terapéutica diaria máxima. 4 . Existe un antídoto eficaz contra el paracetamol (N-acetilcisteína o NAC); Sin embargo, a pesar de esto, la toxicidad del paracetamol sigue siendo la principal causa de insuficiencia hepática aguda (IFA) en la mayoría de los países de altos ingresos.5-10 .
Los casos graves pueden requerir un trasplante de hígado o provocar la muerte.9, 11.
Esta revisión explora estimaciones recientes de las tasas de sobredosis y hepatotoxicidad por paracetamol, incluidos el mecanismo, el diagnóstico y los tratamientos. Exploramos patrones globales de epidemiología del envenenamiento por paracetamol. A los efectos de esta revisión, definimos envenenamiento como el contacto, ya sea intencional o accidental, con una sustancia que puede causar daño.
1.1. Busqueda de literatura
Se realizaron dos búsquedas bibliográficas separadas para esta revisión.
Intentamos analizar los datos disponibles para determinar el número de exposiciones a intoxicaciones por paracetamol en todo el mundo ( Sección 5 ). Cuando no estuvieron disponibles datos específicos sobre el paracetamol, se utilizaron datos sobre analgésicos.
2. Descubrimiento y uso
El paracetamol es un derivado de la anilina. La acetanilida fue el primer derivado de anilina utilizado como antipirético y analgésico en 1886.1, 12 . Sin embargo, se encontró que tenía efectos tóxicos frecuentes (particularmente metahemoglobinemia) 13 y así comenzó la exploración de más derivados de anilina 1 .
Esto llevó al descubrimiento de la fenacetina y el paracetamol a finales del siglo XIX. 14, 15 . La fenacetina se consideró más segura y se utilizó con frecuencia durante unos 50 años 1,. Sin embargo, a finales de la década de 1940 se descubrió que el paracetamol era el metabolito principal menos tóxico de la fenacetina y la acetanilida y que no causaba metahemoglobinemia.1, 16. Esto, combinado con un bajo riesgo de nefrotoxicidad, hizo que el paracetamol estuviera disponible comercialmente en la década de 1950. 1, 14 ]. Otras preocupaciones sobre la seguridad de la aspirina en la década de 1970 llevaron al uso actual de primera línea del paracetamol como antipirético y analgésico.1, 14.
El mecanismo de acción del paracetamol aún no se comprende del todo. Se cree que los efectos antipiréticos se deben a la inhibición de la producción de prostaglandinas. 17 . Sin embargo, no muestra ningún efecto antiinflamatorio (cf. medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE)), lo que sugiere que sólo actúa de forma central y no periférica.17.
Los efectos analgésicos también pueden deberse a la interferencia con las vías descendentes del dolor serotoninérgico a través de su activación. 17 . Como tal, estos efectos analgésicos pueden ser inhibidos por los antagonistas de la serotonina. 17, 18 .
El paracetamol generalmente se considera un analgésico de primera línea y se prefiere a los AINE en ciertos grupos de pacientes. A pesar de esto, una revisión sistemática reciente encontró que había evidencia suficiente para el uso de paracetamol en sólo 4 de 44 condiciones dolorosas y evidencia de que no era efectivo para algunas indicaciones comunes. 19.
En uso terapéutico, el paracetamol se absorbe rápidamente alcanzando niveles terapéuticos después de 30 minutos y concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas. 20 . Se puede tomar paracetamol de liberación inmediata cada 4 a 6 h y de liberación modificada/prolongada (MR/ER) cada 8 h para mantener las concentraciones terapéuticas. 3 . La mayor parte del paracetamol se metaboliza mediante glucuronidación y sulfatación y estos metabolitos luego se excretan por vía renal. [1, 10, 21 ]. Las pequeñas cantidades restantes se convierten en N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un metabolito tóxico, o se excretan sin cambios en la orina. 1, 10, 21.
Mecanismo tóxico del paracetamol y mecanismo de acción de la acetilcisteína. El paracetamol se desintoxica principalmente mediante conjugados de glucurónido y sulfato que luego se excretan en la orina.
Un pequeño porcentaje es metabolizado por CYP2E1 al intermediario reactivo NAPQI. En condiciones normales, NAPQI puede desintoxicarse mediante reacción con glutatión para formar conjugados de cisteína y ácido mercaptopúrico. Si se agota el glutatión (por ejemplo, en una sobredosis de paracetamol), NAPQI se une a las macromoléculas celulares provocando la muerte de los hepatocitos. El antídoto acetilcisteína repone la cisteína, que es el factor limitante de la síntesis de glutatión.
3. Toxicidad
3.1. Mecanismo y manifestaciones de toxicidad.
El principal efecto tóxico del paracetamol es la hepatoxicidad. El paracetamol es un «proveneno» que ejerce su efecto tóxico a través del metabolito reactivo tóxico, NAPQI. Este metabolito está formado por las enzimas del citocromo P-450 (CYP), principalmente CYP2E1 y CYP3A4. NAPQI se forma en pequeñas cantidades en dosis terapéuticas donde se desintoxica fácilmente mediante conjugación con glutatión. 1, 10, 21 ].
En caso de sobredosis, puede haber una cantidad insuficiente de glutatión para desintoxicar NAPQI, lo que hace que se una a las proteínas celulares (formación de aductos) [10, 21 ]. NAPQI se une principalmente a los residuos de cisteína, pero también puede dañar proteínas en los residuos de metionina, triptófano y tirosina. 22 .
Las mitocondrias son un objetivo clave para la formación de aductos NAPQI. La formación de especies reactivas de oxígeno causa estrés oxidativo y conduce a la activación de la quinasa N-terminal c-jun (JNK). 23 ].
La enzima JNK se traslada a las mitocondrias, provocando disfunción mitocondrial, cese de la formación de ATP y rotura de la membrana mitocondrial. 23 . Esto conduce a la necrosis celular. El papel de las mitocondrias en la hepatotoxicidad por paracetamol se ha revisado ampliamente. 24-27 .
La lesión hepática grave provoca pérdida de la función hepática sintética y coagulopatía e hipoglucemia. La pérdida de las funciones metabólicas hepáticas conduce a encefalopatía y acidosis láctica. 20, 28 .
Las manifestaciones clínicas de hepatotoxicidad se retrasan y los niveles máximos de transaminasas séricas se producen dos o tres días después de la sobredosis. 10, 28 . Aproximadamente entre el 12 y el 13% de las sobredosis agudas provocan hepatotoxicidad incluso con tratamiento.29 , y del 2 al 5% progresa a insuficiencia hepática 30 y 0,2-0,5 % con resultado de muerte 30.
También puede ocurrir lesión renal aguda, incluso en ausencia de insuficiencia hepática, y puede retrasarse. 31, 32 ]. La nefrotoxicidad puede ser directa debido a la necrosis tubular. 31-34 de la producción renal de NAPQI o indican síndrome hepatorrenal 32 ,33.
El paracetamol también es una toxina mitocondrial directa y en concentraciones muy altas puede provocar depresión del sistema nervioso central (SNC). El coma puede ocurrir en ausencia de hepatotoxicidad u otros fármacos que causen depresión del SNC y puede provocar un retraso en el diagnóstico y tratamiento de la sobredosis de paracetamol. 35–37.
3.2. Factores de riesgo de toxicidad.
Varios factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad, principalmente al afectar las vías metabólicas del paracetamol.
3.2.1. Sobredosis masivas
La ingestión de sobredosis «masivas» (>30 g) aumenta la producción del metabolito reactivo NAPQI . Esto se verá exacerbado cuando las principales vías metabólicas se saturen. 10, 20. La sulfatación se satura en concentraciones más bajas que la glucuronidación. 38, que satura con una sobredosis masiva. El riesgo de hepatotoxicidad oscila entre el 13% y el 24% en pacientes que ingieren una sobredosis masiva.39 – 41 ]. La hepatotoxicidad puede ocurrir a pesar del tratamiento temprano con acetilcisteína dentro de las 8 h posteriores a la ingestión.39 – 41.
3.2.2. Presentación retrasada
Los síntomas de hepatotoxicidad pueden retrasarse hasta 48 h después de la ingestión. 28 . Incluyen náuseas, vómitos y dolor o sensibilidad abdominal, y pueden incitar a una persona a buscar atención. 10 .
La terapia con acetilcisteína debe iniciarse dentro de las 8 h posteriores a la ingestión para que sea más efectiva (descrito a continuación, 42 . Por lo tanto, los presentadores tardíos tienen mayor riesgo y a menudo ya tienen hepatotoxicidad grave. 20, 29.
3.2.3. Inductores enzimáticos
Los medicamentos que inducen la actividad de la enzima CYP2E1 del citocromo P450 (CYP), como la carbamazepina o la isoniazida, en teoría pueden aumentar la producción de NAPQI y contribuir a la toxicidad 3.
3.2.4. Agotamiento del glutatión
La desintoxicación de NAPQI depende de los niveles de glutatión. Las personas que están en ayunas, desnutridas o anoréxicas tienen un mayor riesgo de toxicidad debido a los niveles más bajos de glutatión. 44 . La hepatotoxicidad puede ocurrir a pesar de la ingestión o concentraciones por debajo de los umbrales tóxicos habituales. 45.
3.2.5. Consumo de alcohol
El consumo 45 . Esto puede deberse a la inducción de CYP2E1 43, 46, 47 o mala nutrición y reservas de glutatión más bajas 46. Se recomienda precaución contra el uso regular de paracetamol en este contexto.
Los consumidores crónicos de alcohol son una población con mayor probabilidad de sufrir sobredosis y que a menudo se presentan tarde, lo que podría ser responsable de peores resultados. 48 . También se ha informado que las personas que consumen crónicamente grandes cantidades de alcohol toman mayores sobredosis de paracetamol. 49 . Por lo tanto, esta asociación probablemente refleja tanto factores conductuales como metabólicos.
Por el contrario, la ingestión aguda de alcohol en el momento de una sobredosis de paracetamol protege contra el desarrollo de toxicidad.50 . El etanol también es un sustrato para las enzimas CYP responsables de la generación de NAPQI y compite con el paracetamol por el CYP2E1, reduciendo la cantidad de NAPQI que se produce. 43.
3.2.6. Ingestión de paracetamol de liberación modificada (MR) y de liberación prolongada (ER)
Las formulaciones de libe 51, 52 . El paracetamol ER está disponible en el mercado estadounidense y contiene 650 mg de paracetamol, 50 % de liberación inmediata y 50 % de liberación lenta. 53 . Tanto las formulaciones MR como ER están diseñadas para proporcionar alivio del dolor durante hasta 8 h.
La sobredosis de paracetamol MR se ha asociado con una absorción muy prolongada y múltiples picos. 54 en las concentraciones de paracetamol pueden ocurrir después de una sobredosis y los pacientes a menudo requieren un tratamiento prolongado debido a las concentraciones continuamente elevadas 51, 54, 55 . Puede haber formación de farmacobezoares 51, 56 lo que hace que la absorción sea aún más errática y esto también puede observarse en sobredosis masivas de paracetamol de liberación inmediata 39, 57 . Existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad incluso con el tratamiento temprano, probablemente debido a las dosis generalmente más altas y a una discrepancia entre el momento de administración de acetilcisteína y altas concentraciones de paracetamol.
Una revisión retrospectiva encontró que en Australia había una tasa cada vez mayor de sobredosis de paracetamol con la formulación MR y que a menudo implicaban un mayor número de comprimidos. 58 . Además, las muertes por esta formulación representaron un tercio del total de casos registrados entre 2009 y 201758.
Para el paracetamol ER, los primeros datos sugirieron un riesgo similar entre la liberación inmediata y la sobredosis de paracetamol ER. 59 . Sin embargo, desde entonces ha habido informes de picos retrasados y cruce de la línea del nomograma retrasado (donde el nivel inicial estaba por debajo de la línea de tratamiento y los niveles posteriores están por encima de la línea) 55.
Si bien en general se acepta que el nomograma de Rumack-Matthew (descrito a continuación, Sección 3.3.1) no se puede utilizar de manera segura para la evaluación de riesgos en la sobredosis por RM y ER 60 , no está claro si los riesgos documentados del paracetamol MR se extienden a la formulación ER.
El paracetamol MR tiene un Tmax más largo que el paracetamol ER 60 . Además, los productos MR y ER están formulados de manera diferente. Las tabletas MR utilizan un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa 53, y los comprimidos ER son comprimidos de dos capas en los que un lado contiene paracetamol de liberación inmediata y el otro de liberación lenta (en una formulación matricial) 59 .
Se necesitan más estudios para determinar los riesgos del paracetamol ER en comparación con las formulaciones de liberación inmediata y MR. En ausencia de estos, es prudente asumir que el riesgo es mayor para todas las preparaciones de paracetamol de liberación sostenida.
3.2.7. Ingestión supraterapéutica repetida y sobredosis escalonadas
Las ingestiones supraterapéuticas repetidas ocurren cuando los pacientes exceden las dosis recomendadas de paracetamol durante un período prolongado con fines terapéuticos. El dolor dental parece estar asociado con ingestiones supraterapéuticas repetidas, en comparación con otros tipos de dolor.61 .
La ingestión supraterapéutica repetida conlleva un mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparación con una sobredosis única aguda. En un estudio de un solo centro en los EE. UU., la hepatotoxicidad ocurrió en el 52% de los pacientes con sobredosis accidental (supraterapéutica repetida), en comparación con el 14% de aquellos con sobredosis deliberada. 62 . Esto fue a pesar de que el grupo accidental ingirió sobredosis más pequeñas 62 .
Los casos accidentales se presentaron más tarde y tenían más probabilidades de tener un trastorno crónico por consumo de alcohol, lo que probablemente contribuyó al aumento de la morbilidad. 62.
Otros estudios han comparado las sobredosis repetidas supraterapéuticas y deliberadas de paracetamol y de manera similar encontraron que la desventura terapéutica es un factor de riesgo de hepatotoxicidad y muerte.63, 64 . Aquellos que desarrollan hepatotoxicidad significativa típicamente tienen aminotransferasas elevadas en la presentación. 65, 66.
Las sobredosis repetidas también pueden ocurrir con intención de autolesionarse (a menudo denominadas sobredosis «escalonadas»). Al igual que aquellas con intención terapéutica, estas exposiciones tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparación con las sobredosis agudas de autolesión.67 . Es probable que esto se deba a un retraso en la presentación 67.
3.2.8. Otros factores de riesgo
Si bien los factores anteriores son los factores de riesgo mejor establecidos de toxicidad después de una sobredosis de paracetamol, están surgiendo otros factores de riesgo potenciales. Un gran estudio retrospectivo realizado en los EE. UU. encontró un riesgo significativamente mayor de lesión hepática aguda en personas infectadas con el virus de la hepatitis C y en personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) 44. La infección por el virus de la hepatitis C también se asoció con un mayor riesgo de progresión a enfermedad hepática grave y mortalidad. 44.
La NAFLD también se ha identificado como un factor de riesgo de lesión hepática tras una sobredosis de paracetamol. 44 . Se ha estimado que el mayor riesgo de NAFLD es similar al de la enfermedad hepática alcohólica. 68. Es probable que este riesgo esté relacionado con la NAFLD, más que con la obesidad en sí, ya que algunos estudios no han demostrado un mayor riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en personas obesas en comparación con personas no obesas.69, 70.
Se ha postulado que el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en un individuo obeso dependerá de la presencia de NAFLD y del equilibrio de factores protectores (p. ej., mayor glucuronidación, mayor volumen de distribución, absorción más lenta y actividad reducida de CYP3A4) y factores negativos (aumento de la hepatotoxicidad por paracetamol). Actividad CYP2E1, menores reservas de glutatión) 71.
Se ha identificado que los polimorfismos genéticos en las enzimas responsables del metabolismo del paracetamol tienen el potencial de aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Heruth y otros 72 han revisado 147 polimorfismos de un solo nucleótido potencialmente asociados con la hepatotoxicidad del paracetamol.
Se necesitan más estudios para determinar la relevancia clínica de estos polimorfismos.72]. Es posible que la variabilidad genética pueda explicar las elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) en adultos sanos a los que se les administra paracetamol en la dosis terapéutica máxima de 4 g por día, y los raros casos de lesión hepática aguda en dosis terapéuticas. 72 . En un estudio genético de sujetos que tomaban paracetamol terapéutico, se analizaron 20 genes implicados en el metabolismo del paracetamol y en el desarrollo de lesión hepática inducida por fármacos (DILI). 73 . El único gen asociado con la ALT máxima fue SULT1E1 , que produce la enzima miembro 1 de la familia sulfotransferasa 1E.73.
3.3. Evaluación de riesgos de sobredosis de paracetamol
Los biomarcadores ayudan a determinar el riesgo de toxicidad, la necesidad de tratamiento y la eficacia del tratamiento. Las pruebas habituales que se utilizan para guiar el tratamiento de la sobredosis de paracetamol son: concentración sérica de paracetamol, pruebas de función hepática (particularmente alanina y aspartato aminotransferasas, ALT y AST) y índice internacional normalizado (INR).
3.3.1. Concentraciones de paracetamol y nomograma de Rumack-Matthew
La concentración de paracetamol se representa en función del tiempo desde la ingestión en el nomograma de Rumack-Matthew.74. Este nomograma se utiliza para ayudar a estimar el riesgo de toxicidad hepática y, por tanto, si está indicado el tratamiento con acetilcisteína (ver Sección 4.2 ) 75 .
Las concentraciones que se encuentran por encima de la línea indican que los pacientes necesitan acetilcisteína y las concentraciones superiores al doble de la línea indican un riesgo aún mayor.74. Algunas guías indican un aumento de la dosis de acetilcisteína en estos casos 74 . El nomograma de Rumack-Matthew no es útil para predecir el riesgo de presentaciones tardías (>24 h) o sobredosis repetidas.74, 75.
Si bien el nomograma de Rumack-Matthew se utiliza en la mayoría de los países, el Reino Unido ahora utiliza un nomograma con una línea inferior (la mitad del umbral de tratamiento original) 76–78. Este nuevo nomograma se introdujo en 2012 debido a un caso fatal aislado en el que la concentración de paracetamol estaba por debajo de la línea del nomograma y no se administró ningún tratamiento.77, 78 ]. La línea inferior del nomograma ha aumentado considerablemente el número de pacientes que reciben acetilcisteína, aumentando los costos de atención médica. 77,79 . Estos pacientes pueden estar expuestos innecesariamente a la acetilcisteína y posibles reacciones adversas. 76, 77. Además, varios estudios han demostrado que los pacientes con niveles más bajos de paracetamol tienen una mayor tasa de experimentar efectos adversos cuando son tratados con NAC. 77, 80.
3.3.2. Alanina y aspartato aminotransferasa (ALT y AST)
ALT y AST son enzimas hepáticas que se liberan a la sangre después del daño celular hepático y se utilizan para diagnosticar o excluir una lesión hepática aguda.42, 76 . Las dosis terapéuticas de paracetamol pueden provocar pequeños aumentos de las enzimas hepáticas con un tratamiento prolongado.81 ]. Sin embargo, las aminotransferasas vuelven a los rangos normales con el tratamiento continuo. Después de una sobredosis aguda, ALT/AST puede aumentar después de 8 h 42 , sin embargo, pueden permanecer dentro del rango normal hasta 24 h antes de que la hepatotoxicidad se haga evidente 82.
La tasa de aumento de ALT/AST parece importante, siendo los niveles iniciales de aminotransferasa los más altos en los pacientes que desarrollaron la toxicidad más grave.83 . Entre la presentación y el pico de aminotransferasa, la ALT y la AST generalmente aumentan en una proporción de 1:1. 84 . La ALT generalmente cae más lentamente que la AST, y una relación AST:ALT <0,4 indica que las aminotransferasas han alcanzado su punto máximo y están cayendo.84 . Si la relación AST:ALT es > 2 en el momento de la presentación, esto puede presagiar peores resultados y también se ha asociado con el uso crónico excesivo de etanol. 84 . La mayor gravedad de la hepatotoxicidad también se asocia con una caída más lenta de la AST y de la relación AST:ALT. 84.
La lesión hepática inducida por paracetamol provoca elevaciones marcadas de las aminotransferasas, en comparación con la mayoría de las otras causas de lesión hepática. La hepatotoxicidad inducida por paracetamol generalmente se define como AST o ALT > 1000 UI/L. En pacientes con toxicidad grave, son posibles concentraciones de aminotransferasas > 10 000 UI/L; sin embargo, una vez que se diagnostica la hepatotoxicidad, el pronóstico está mejor indicado por otros marcadores, por ejemplo, INR, pH y lactato (consulte la Sección 3.3.5 ).
La ALT/AST a menudo se mide en el momento de la presentación y periódicamente para indicar la necesidad de continuar el tratamiento. Vale la pena señalar que ALT/AST no es específico para la lesión hepática y también puede carecer de sensibilidad en la lesión hepática temprana.42, 85, 86.
3.3.3. El producto de multiplicación de paracetamol-aminotransferasa.
El producto de multiplicación de ALT y la concentración de paracetamol se ha propuesto como una herramienta de estratificación de riesgo para predecir la hepatotoxicidad después de una sobredosis de paracetamol. 87 . Un beneficio es que este método se puede utilizar cuando se desconoce el momento exacto de la ingestión y para sobredosis escalonadas y supraterapéuticas. La precisión diagnóstica de este producto ha sido confirmada, con un producto de multiplicación inicial de > 10.000 mg/L x UI/L fuertemente asociado con hepatotoxicidad 88 . Era muy poco probable que los pacientes con un producto <1500 mg/L x UI/L desarrollaran hepatotoxicidad 88 . También se ha demostrado que esta herramienta es precisa para la sobredosis de paracetamol por RM 89 . Una revisión sistemática reciente ha concluido que el producto de multiplicación de paracetamol-aminotransferasa puede complementar el nomograma de Rumack-Matthew, especialmente para presentaciones tardías e ingestiones escalonadas.90.
3.3.4. Ratio normalizado internacional (INR)
El INR se utiliza para determinar la gravedad de la hepatotoxicidad, ya que el hígado es responsable de la producción de muchos factores de coagulación.42 . Sin embargo, la sobredosis de paracetamol y acetilcisteína pueden causar directamente un INR ligeramente prolongado y, por lo tanto, la prueba sólo es útil en hepatotoxicidad establecida.91 . Los niveles de INR se utilizan luego para indicar la gravedad, el pronóstico y la duración del tratamiento con acetilcisteína.74.
3.3.5. Criterios de derivación a la unidad hepática
Estas investigaciones guían el tratamiento con acetilcisteína y estratifican el riesgo. Las pautas varían internacionalmente, sin embargo, generalmente ALT >1000 U/L se considera un indicador de lesión hepática grave, y INR >3 indica insuficiencia hepática aguda (ALF) y justifica la derivación a la unidad hepática.74 . Otros criterios que justifican la derivación a una unidad hepática especializada incluyen: oliguria o creatinina > 200 micromol/L, acidosis (pH < 7,3) o lactato > 3 mmol/L, hipoglucemia, trombocitopenia, hipotensión y encefalopatía (ver Sección 4.7).74.
3.3.6. Nuevos biomarcadores
Existen muchos otros biomarcadores potenciales para predecir el desarrollo de toxicidad hepática y guiar el tratamiento.42, 75, 76, 86 ]. Los biomarcadores ideales detectarían el daño hepático antes que la ALT y el INR y también predecirían la gravedad y el pronóstico. Los candidatos prometedores incluyen marcadores de daño mitocondrial y necrosis y aductos de proteína de paracetamol que miden el metabolito tóxico NAPQI unido a proteínas celulares. 42, 75, 76, 82 ]. Se ha demostrado que los aductos de paracetamol-proteína son marginalmente superiores a los biomarcadores tradicionales para predecir la lesión hepática aguda y pueden diagnosticar la hepatotoxicidad inducida por paracetamol en ausencia de antecedentes de ingestión.38, 82, 92, 93].
4. Tratamiento de la sobredosis de paracetamol
4.1. Carbón
El carbón activado se une al paracetamol y, por lo tanto, puede reducir la cantidad de paracetamol absorbido en el tracto gastrointestinal. 94 ]. Puede ser útil en sobredosis agudas de paracetamol que se presentan en centros de atención primaria dentro de las 2 h posteriores a la ingestión (o 4 h para sobredosis «masivas» o exposiciones a preparaciones de RM/ER) 74 . Sin embargo, no es útil en pacientes que ingieren formulaciones líquidas debido a la rápida absorción. 74 . Tampoco se recomienda después de ingestiones supraterapéuticas repetidas 74 . El carbón vegetal puede reducir las concentraciones máximas de paracetamol, la necesidad de NAC y disminuir el riesgo de hepatotoxicidad. 39, 95.
4.2. N-acetilcisteína (NAC)
La NAC es el pilar del tratamiento de la sobredosis de paracetamol. La NAC restaura el glutatión al reponer la cisteína, el factor limitante de la síntesis de glutatión. 96, 97 ]. Esto permite la desintoxicación de NAPQI y previene la hepatotoxicidad en la mayoría de los casos. 98 ]. El riesgo de desarrollar hepatotoxicidad se reduce sustancialmente cuando se administra NAC dentro de las 8 h posteriores a la ingestión. 21].
Antes de la disponibilidad del tratamiento con NAC, la morbilidad y mortalidad después de una sobredosis de paracetamol eran considerables; muchos desarrollaron lesión hepática aguda y entre el 3 y el 5% murieron 99, 100 ]. Desde que la acetilcisteína se ha convertido en el tratamiento estándar, las muertes son raras, menos del 1% en la mayoría de las cohortes. 94.
Se han utilizad 101 . Ambas vías son efectivas, aunque la formulación intravenosa ahora se usa más comúnmente y tiene ventajas cuando hay factores que pueden afectar la absorción oral, incluidos vómitos, afecciones gastrointestinales o evidencia de insuficiencia hepática. 29 . Varios regímenes intravenosos han sido objeto de ensayos clínicos y el «régimen de 3 bolsas» fue el más común durante muchos años 74, 94, 101. El uso de regímenes simplificados de «2 bolsas» reduce las reacciones adversas a los medicamentos, pero tiene una eficacia comparable. 74, 102-104 . La modificación más simple es una bolsa de 200 mg/kg entregada en 4 h, seguida de una bolsa de 100 mg/kg entregada en 16 h.Citación74 . Los regímenes de dos o tres bolsas también se pueden combinar en una bolsa de infusión administrada con tasas variables, lo que puede reducir el riesgo de lagunas en el tratamiento.105.
A veces se utilizan regímenes abreviados de NAC en el tratamiento de la ingestión supraterapéutica repetida. En Australia, se utiliza un régimen de NAC de 8 h en ingestiones supraterapéuticas repetidas donde la ALT permanece estática y las concentraciones de paracetamol permanecen bajas.74 ]. Un estudio retrospectivo indicó que esto probablemente sea seguro (no hubo casos de nueva presentación con hepatotoxicidad) y reduce la duración de la estancia hospitalaria.106 ]. En los EE. UU., el protocolo del Rocky Mountain Poison and Drug Center trata a los pacientes con ingestión supraterapéutica repetida con 12 h de NAC, y el tratamiento solo continúa si ALT/AST aumenta o la concentración de paracetamol es elevada.107].
Cada vez se reconoce más que la dosificación de NAC en función del peso corporal puede no ser suficiente para prevenir lesiones en pacientes que toman dosis altas de paracetamol. Esto ha llevado a la práctica de aumentar la dosis de NAC en pacientes de alto riesgo. Por ejemplo, duplicar la dosis de NAC administrada en la segunda o tercera bolsa cuando las concentraciones de paracetamol son más del doble de la línea del nomograma reduce el riesgo de hepatotoxicidad.39, 74 . Recientemente se han revisado los regímenes de dosificación óptimos de NAC y las direcciones futuras 108.
Se utilizan biomarcadores que incluyen enzimas hepáticas, INR y concentraciones de paracetamol para guiar la duración de la NAC.74 . Se deben administrar infusiones prolongadas de NAC en pacientes de alto riesgo (p. ej., pacientes con concentraciones de paracetamol persistentemente elevadas o hepatotoxicidad establecida) 74.
4.3. metionina
Antes del uso activo de acetilcisteína, se utilizaban otros tratamientos como la metionina.Citación94,Citación99,Citación109 ]. Al igual que la NAC, la metionina es un antídoto utilizado para aumentar el glutatión y tratar o prevenir la hepatotoxicidad.Citación109 ]. Aunque se administra principalmente por vía oral, se ha administrado por vía intravenosa.Citación99,Citación109,Citación110 ]. La metionina puede causar efectos secundarios gastrointestinales, neurológicos o cardiovasculares que limitan su aceptabilidad.Citación109,Citación110 ] por lo que ya no se recomienda de forma rutinaria. Aunque inicialmente la OMS consideró que tenía un perfil de eficacia y seguridad similar al de la acetilcisteína.Citación94 ], la metionina ya no figura en la Lista de Medicamentos Esenciales más reciente de la OMS [Citación2].
4.4. Cimetidina
La cimetidina es un antagonista del receptor de histamina-2 y un inhibidor del CYP2E1.Citación111 ]. Basado en esta inhibición, se ha propuesto como un tratamiento potencial para la sobredosis de paracetamol.Citación111 ]. Hay muchos estudios en animales que muestran que la cimetidina reduce la hepatotoxicidad del paracetamol, resumidos por Mullins et al [Citación111 ]. Sin embargo, lamentablemente no se ha demostrado la eficacia clínica en humanos, aunque se han realizado estudios pequeños con pocos pacientes de alto riesgo.Citación111].
4.5. fomepizol
El fomepizol es mejor conocido como tratamiento para la intoxicación por alcohol tóxico, donde inhibe la alcohol deshidrogenasa.Citación112 ]. Recientemente se ha propuesto fomepizol como tratamiento para prevenir la hepatotoxicidad tras una sobredosis de paracetamol. El mecanismo no está relacionado con la alcohol deshidrogenasa, pero se cree que es el resultado de dos funciones.Citación112 ]. Fomepizol inhibe CYP2E1, reduciendo la conversión de paracetamol en NAPQI.Citación112 ]. En segundo lugar, también puede prevenir la activación de la enzima JNK y la disfunción mitocondrial resultante.Citación112,Citación113].
La evidencia para el uso de fomepizol en este contexto proviene principalmente de modelos animales [Citación113 ] y series de casos pequeños [Citación114,Citación115 ]. La interpretación de los resultados de series de casos observacionales ha sido controvertida [Citación112,Citación116,Citación117 ]. Algunos han abogado por el uso de fomepizol como complemento de la NAC en sobredosis masivas.Citación114 ]. Otros han pedido la necesidad de realizar grandes estudios comparativos para generar evidencia antes de que el fomepizol se considere un tratamiento recomendado.Citación116 ]. Si los primeros resultados prometedores se replican en ensayos clínicos sólidos, el fomepizol podría cubrir una necesidad no cubierta en este espacio, particularmente para los pacientes en los que la NAC es menos efectiva (sobredosis masiva, presentación tardía).
4.6. Calmangafodipir
La superóxido dismutasa de manganeso es una proteína mitocondrial que elimina los radicales libres y puede prevenir lesiones mitocondriales. Dosis tóxicas de paracetamol inhiben la superóxido dismutasa de manganeso en estudios con animales [Citación118 ]. Restaurar o imitar la actividad de la superóxido dismutasa de manganeso podría usarse como tratamiento para la sobredosis de paracetamol. El calmangafodipir es un mimético de la superóxido dismutasa.Citación119 ]. Se ha utilizado con éxito en ensayos de fase 2 para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia mediada por estrés oxidativo. En un pequeño estudio en el que se utilizó calmangafodipir como complemento de la NAC en caso de sobredosis de paracetamol, no se identificaron problemas de seguridad.Citación119 ]. Ese ensayo también encontró que el calmangafodipir puede reducir los biomarcadores de lesión hepática; sin embargo, el tamaño y el diseño de la muestra no tenían la potencia necesaria para estudiar la eficacia, y la mayoría de los pacientes inscritos tenían un riesgo bajo de hepatotoxicidad.Citación119 ]. Se necesitan más estudios diseñados para evaluar la eficacia. Recientemente se han revisado fomepizol, calmangafodipir y otras posibles dianas terapéuticas para la hepatotoxicidad por paracetamol. 120].
4.7. Trasplante de hígado
En pacientes con insuficiencia hepática grave y pronóstico grave, se considera el trasplante hepático ortotópico.Citación121 ]. Los criterios de Kings College se utilizan ampliamente para predecir la probabilidad de que los pacientes mueran sin un trasplante de hígado.Citación121,Citación122 ]. Existe cierta controversia en torno a los beneficios del trasplante de hígado después de una sobredosis de paracetamol, y una revisión sistemática sugiere que el trasplante puede conferir pocos beneficios en la supervivencia a largo plazo.Citación121,Citación123].
4.8. Falta de directrices de tratamiento globales.
Las guías de práctica clínica permiten consolidar los materiales disponibles para guiar áreas como el diagnóstico, las recomendaciones de tratamiento y el seguimiento. Por lo general, son fáciles de navegar y brindan instrucciones claras sobre el curso de manejo de la afección sospechada. Su uso es invaluable en una variedad de afecciones con resultados potencialmente graves, incluida la intoxicación por paracetamol. Sin embargo, aparte del desarrollo de las directrices de Australia y Nueva Zelanda, aquellas que brindan orientación sobre el tratamiento de esta afección no están disponibles ni son de libre acceso.Citación74 ]. Es posible que muchos países hayan establecido pautas nacionales o regionales, aunque es posible que solo sean accesibles a través de recursos en línea basados en suscripción o mediante contacto con un Centro de información sobre venenos (PIC). Sin embargo, el desarrollo de directrices globales consistentes es difícil ya que el tratamiento de la intoxicación por paracetamol no es un enfoque único que sirva para todos. Varios países han adoptado regímenes alternativos de NAC o incluso límites de corte más bajos para iniciar el tratamiento basándose en el nomograma de Rumack-Matthew.Citación101 ]. Dinamarca incluso renuncia al uso de este nomograma y trata a todos los pacientes con un ciclo completo de NAC independientemente de las concentraciones de paracetamol.Citación80].
5. Epidemiología de la sobredosis de paracetamol
5.1. Metodología para estimar el impacto de la sobredosis de paracetamol a nivel mundial
La estrategia de búsqueda realizada para esta sección de la revisión se describe arriba (Sección 1.1) y con más detalle en Métodos complementarios.
Los datos se presentan como recuentos anuales por 100.000 habitantes donde se pudo determinar una población de cuenca y/o como un porcentaje de todas las exposiciones a intoxicaciones. Cuando fue posible, calculamos las tasas de letalidad dividiendo el número de muertes por intoxicación por causas específicas por el número de exposiciones.
Los promedios ponderados se calcularon mediante un metanálisis para tener en cuenta la heterogeneidad entre las fuentes de datos. El metanálisis se realizó en R 4.0.4. Para obtener detalles completos, incluidas las definiciones de analgésicos, DILI y ALF/ALI, consulte Métodos complementarios.
5.2. Disponibilidad de datos por región
Hubo un total de 115 fuentes de datos que contenían información sobre intoxicaciones por analgésicos y/o paracetamol. Los países de Europa, América del Norte y Asia fueron las mayores fuentes de contribución (Figura complementaria S1). Los datos disponibles no son proporcionales a la población 124 , y muchos continentes proporcionaron pocos datos. Algunas publicaciones incluían datos de varios países, aunque a menudo se trataba de países dentro de la misma zona geográfica. Dentro de los países, algunos conjuntos de datos contienen información de determinadas regiones únicamente. Además, las fuentes de datos disponibles diferían según el país. Como tal, en las figuras, los puntos de datos para cada país han sido codificados por colores según el tipo de fuente de datos: centros de información sobre intoxicaciones, un solo hospital/centro de tratamiento y múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes conjuntos de datos administrativos.
5.3. Exposiciones generales e intencionales
5.3.1. Tarifas como porcentaje
Cuando hubo datos disponibles, encontramos una media ponderada del 9,7% (rango 0,7-40,2%) de los casos de intoxicación atribuibles a analgésicos (Figura complementaria S2) 125-157 . Dinamarca tuvo la mayor proporción de intoxicaciones atribuibles a analgésicos con un 40,2%, señalando que se trataba de una proporción de intoxicaciones por drogas únicamente y no de todas las intoxicaciones 133 . La tasa más baja fue reportada por un Centro de Información sobre Toxicología alemán [151.
El paracetamol representó un promedio del 6,2% (rango 0,5-34,9%) de las intoxicaciones en las que había datos disponibles 125–131, 133, 135, 136, 138, 140, 142–144, 148, 150, 156–183 (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1). Representa más de una cuarta parte de todas las intoxicaciones por drogas en Dinamarca [Citación133 ] y de todas las intoxicaciones en una cohorte de > 17 000 pacientes en Australia [Citación159 ]. Croacia tuvo muy pocas intoxicaciones por paracetamol (<1%) [Citación162].
Figura 3. Porcentaje de intoxicaciones relacionadas con paracetamol. Los puntos de color azul oscuro representan datos de un único hospital/centro de tratamiento, los puntos de color azul claro representan datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes bases de datos administrativas, mientras que los puntos naranja representan datos del centro de información sobre venenos. La línea de puntos muestra la media ponderada entre fuentes del 6,2%.*Se refiere a fuentes de datos que utilizan el registro de casos ToxIC, que se basa principalmente en datos de EE. UU., pero también puede incluir datos de Canadá, Australia, Israel, Arabia Saudita y Tailandia. Una fuente de datos en Bélgica también contiene datos de Luxemburgo. Una fuente en Brasil contiene datos de un Centro de Información sobre Toxicología combinados con datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento. Las fuentes de datos de Chile y Dinamarca informaron sobre intoxicaciones por drogas/productos farmacéuticos únicamente. Una fuente de Portugal (3,8%) informó únicamente de intoxicaciones accidentales o no intencionales. Una fuente de datos de EE.UU. (16,5%) y la fuente etíope informaron sobre envenenamientos cometidos únicamente por mujeres.
Las intoxicaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) representan un subconjunto grave de intoxicaciones y no se agruparon con las tasas generales. Las intoxicaciones por analgésicos representan el 8,0% de las intoxicaciones en las UCI en Francia [Citación184 ] y el 12,4% en Alemania [Citación185 ]. Una fuente iraní informó que el paracetamol representaba sólo el 0,7% de las intoxicaciones en las UCI [Citación186].
Para las fuentes que informaron únicamente exposiciones intencionales, las intoxicaciones por analgésicos representaron el 16,3% (rango 6,2-29,2%) (Figura complementaria S3) 135, 148, 187–192].
Las intoxicaciones intencionales por paracetamol representaron el 11,8% (rango 1,8-37,3%) de todas las intoxicaciones intencionales, la más alta en Nueva Zelanda y la más baja en Croacia 125–128, 144, 148, 157, 162, 193, 194 ] (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, Tabla complementaria S1).
5.3.2. Tasas por 100.000 habitantes por año
Encontramos una media ponderada de 11,5 (rango 0,1-88,9) intoxicaciones por analgésicos por 100.000 habitantes por año, la más baja en China y Botswana (Figura complementaria S4) [Citación125–128, 130–134, 136, 139, 145-157 ]. En promedio, las ingestiones intencionales de analgésicos contribuyeron a 4,9 (rango 0,4-26,0) intoxicaciones por 100.000 habitantes por año, con datos solo disponibles para cuatro países (Figura complementaria S5) 148, 188, 192, 195.
El paracetamol estuvo involucrado en un promedio de 7,4 (rango 0,1-63,6) intoxicaciones por 100.000 habitantes por año 58, 125–128, 130, 131, 133, 136,C 148,C 150, 156–160, 162, 163, n166, 168, 169, 171, 172, 174, 176–182, 196–200 (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1). La tasa más baja se informó en una fuente de datos que informaba únicamente sobre mujeres, en Etiopía [Citación163 ]. Australia tuvo la tasa más alta reportada con 63,6 por 100.000 habitantes por año [Citación182 ]. Centrándonos en las exposiciones intencionales, hubo 5,4 (rango 0,2-31,9) intoxicaciones intencionales por paracetamol por cada 100.000 habitantes por año [ 58, 125–128, 148,C 157,C 162, 194, 196,C 197, 200 ] (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1).
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5.4. Tasas de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática.
En general, el paracetamol representó una media ponderada del 55,7% (rango 50,0-77,8%) de lesión hepática aguda grave (ALI) y/o IHA.Citación201-208 ] y 7,3% (rango 1,2-29,2%) de lesión hepática inducida por fármacos (DILI) [Citación209-219 ] . El país con el mayor porcentaje de casos de DILI causados por paracetamol fue Estados Unidos con casi el 30% [Citación217 ] seguido por Pakistán con un 16% [Citación215 ]. Para las fuentes que examinan las causas de ALI/ALF, Escocia y Australia tuvieron el mayor número de casos relacionados con el paracetamol con aproximadamente el 78% [Citación204 ] y 63% [Citación201 ], respectivamente.
5.5. Muertes
Cuando había datos disponibles, los analgésicos contribuyeron a 0,1 (rango 0,0003-0,7) muertes por 100.000 habitantes por año (Figura complementaria S6) 125–128,C 157, 195, 220–224 ]. Cuando se eliminaron las fuentes de datos que incluían opioides, esta cifra se redujo a 0,04/100.000. Las fuentes que informaron sobre el paracetamol solo encontraron resultados similares, con una media ponderada de 0,04 (rango 0,0001-0,3) muertes por 100.000 habitantes por año atribuibles al paracetamol ) 58, 125–128, 148, 153, 157, 160,C 196, 221,C 222, 224–228.
Hubo varias limitaciones que afectaron la cantidad y el tipo de datos que se recopilaron. Al realizar una búsqueda bibliográfica únicamente a través de PubMed, es posible que se hayan omitido algunos estudios relevantes. Aunque es posible que estos datos se hayan publicado en informes anuales, no todos los países tienen un PIC y también hay una clara falta de representación de los países de ingresos bajos y medianos en los datos disponibles. Utilizando el directorio de centros de toxicología de la OMS, se enviaron correos electrónicos a 280 PIC diferentes, pero solo hubo 11 respuestas directas y 66 correos electrónicos que no se pudieron entregar. Más de 50 sitios web eran inaccesibles y, aunque algunos PIC contaban con un informe anual, muchos no informaban sobre los datos necesarios para este análisis. Muchos sitios web eran un enlace directo al hospital en el que trabajaba el PIC en lugar del PIC en sí y muchos no contenían ningún informe anual. Los datos presentados en idiomas distintos del inglés pueden haberse interpretado incorrectamente y, como tal, algunos datos pueden no ser precisos.
Los modelos operativos de PIC varían en todo el mundo. Algunos brindan asesoramiento únicamente a los profesionales de la salud, mientras que otros también incluyen al público en general. Algunos actúan como servicios de toxicología dentro de los hospitales, mientras que otros brindan asesoramiento por teléfono o mediante un modelo híbrido con bases de datos en línea (como el Reino Unido, Nueva Zelanda y los Países Bajos). Esto podría dar lugar a variabilidad en las tasas registradas. Se hicieron intentos para identificar las poblaciones de cuenca para permitir el cálculo de las tasas de población, sin embargo, esto no estaba disponible en gran parte de la literatura, lo que resultó en el uso de tasas como porcentaje cuando estaban disponibles. Algunas fuentes de datos solo proporcionaron tasas sin proporcionar datos sin procesar ni poblaciones de captación [Citación195,Citación196 ] y como tales fueron excluidos del cálculo de las medias ponderadas. Además, algunos países tenían datos de determinadas regiones únicamente. Es poco probable que regiones particulares sean representativas de un país completo, lo que puede reducir la precisión de estos resultados.
Los datos de muerte provinieron de una variedad de fuentes de datos, incluidos centros toxicológicos donde se buscan datos de resultados (p. ej., EE. UU.), hospitales individuales y datos de estadísticas de muerte nacionales/forenses/coroniales. Cada una de estas fuentes de datos tiene sus limitaciones; por ejemplo, los conjuntos de datos de centros toxicológicos y hospitales no capturan las muertes fuera del hospital, y algunos pacientes se perderán durante el seguimiento del centro toxicológico. Los conjuntos de datos que utilizan datos coronales/forenses pueden sobrestimar los casos al contar aquellos en los que se detectó paracetamol en sobredosis de múltiples fármacos, pero no se produjo hepatotoxicidad. No hubo un patrón claro entre la fuente de datos y la estimación , lo que indica que la variabilidad puede deberse a diferencias específicas de cada país, así como a la captura de datos.
Muchas publicaciones contenían exclusiones como la edad o el sexo, y excluimos las fuentes de datos pediátricos únicamente, ya que es probable que las tasas sean muy diferentes de las tasas de toda la población donde predomina la sobredosis intencional. Algunas fuentes se limitaron únicamente a intoxicaciones por drogas, lo que probablemente dé lugar a la variedad de estimaciones observadas. Las definiciones de analgésicos no fueron consistentes en toda la literatura. Se intentó eliminar los datos relacionados con los opiáceos; sin embargo, a veces esto no fue posible porque los autores del estudio original ya agruparon los datos. Las consultas de los centros de toxicología no estaban bien definidas y pueden incluir exposiciones además de llamadas con respecto a información general, así como retiros del mercado por la misma exposición; por esta razón, solo incluimos datos de las exposiciones de los centros de toxicología.
6. Disponibilidad de paracetamol y sus impactos
6.1. Ventas fuera de farmacia, ventas en farmacia y restricciones de tamaño de paquete
El paracetamol está disponible sin receta en la mayoría de los países. Es uno de los analgésicos de venta libre (OTC) más comunes utilizados en sobredosis suicidas.Citación231 ]. Un estudio realizado en Irlanda encontró que el paracetamol se utilizó en más de la mitad de todas las sobredosis de medicamentos de venta libre.Citación232 ]. Los volúmenes que se pueden comprar y la disponibilidad de ventas no farmacéuticas difieren sustancialmente a nivel mundial (tabla 1). Un estudio de 21 países europeos encontró que más de la mitad de los países participantes, incluidos Francia, Italia y Suiza, no tenían paracetamol disponible para su compra fuera de las farmacias y que la tasa de consultas sobre intoxicaciones relacionadas con el paracetamol fue posteriormente menor en la mayoría de estos países.Citación233 ]. Países como el Reino Unido, Dinamarca e Irlanda permiten la venta de paracetamol fuera de las farmacias, aunque el tamaño de los envases está limitado a 5-8 g.Citación233 ]. La introducción de la venta de paracetamol en puntos de venta no farmacéuticos en Suecia en 2009 se asoció con un aumento en la tasa de intoxicaciones por paracetamol [Citación234 ], sin embargo, se reintrodujeron restricciones en 2015 [Citación233].
Más de dos tercios de los países europeos tienen restricciones en el tamaño de los envases de paracetamol en las farmacias, que van de 8 a 30 g.Citación233 ]. El número de consultas sobre intoxicaciones relacionadas con el paracetamol fue mayor en algunos de estos países [Citación233].
En EE. UU. y Canadá, el paracetamol está disponible fuera de las farmacias en paquetes muy grandes [Citación30 ]. El paracetamol estuvo involucrado en casi la mitad de los suicidios/intentos de suicidio utilizando analgésicos de venta libre en los EE. UU.Citación235].
En Singapur, el paracetamol se puede vender fuera de las farmacias sin restricciones.Citación30 ]. En Australia, y de manera similar en Nueva Zelanda, se pueden vender fuera de las farmacias productos que contienen hasta 20 comprimidos de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata.Citación236,Citación237 ]. No existen límites legales sobre la cantidad máxima (número de paquetes) de paracetamol que se puede comprar fuera de las farmacias. En Australia y Nueva Zelanda, en las farmacias los clientes pueden comprar paquetes de hasta 100 comprimidos de paracetamol de liberación inmediata sin la intervención de un farmacéutico.Citación236,Citación237].
6.2. RM/ER Paracetamol
El paracetamol MR presenta un desafío importante en caso de sobredosis y es más peligroso que el paracetamol de liberación inmediata. Puede causar hepatotoxicidad a pesar del tratamiento temprano con NAC, y el tratamiento con carbón y un aumento de NAC no son efectivos para prevenir la hepatotoxicidad incluso en aquellos que se presentan temprano.
Tras una decisión de la Agencia Europea de Medicamentos, países de la Unión Europea como el Reino Unido (anteriormente), Dinamarca e Irlanda no suministran paracetamol MR, ni siquiera con receta [Citación30,Citación238 ]. Por otro lado, países como Estados Unidos y Singapur no tienen restricciones sobre el paracetamol ER y también permiten que esta formulación se venda fuera de las farmacias.Citación30].
En Australia, la formulación MR estaba originalmente disponible en farmacias sin consultar a un farmacéutico, similar al paracetamol de liberación inmediata. En 2020, las preocupaciones por sobredosis llevaron a que se programara de manera que el suministro requiriera la aprobación de un farmacéutico (también ocurrieron cambios similares en Nueva Zelanda) [Citación236, Citación239].
6.3. Impacto de los cambios regulatorios
A nivel mundial se han realizado pocos estudios sobre cambios destinados a reducir la aparición de sobredosis de paracetamol y sus complicaciones. Algunos países han implementado restricciones en el tamaño de los paquetes y/o han tomado medidas para restringir el acceso al paracetamol fuera de las farmacias.
6.3.1. El Reino Unido
En el Reino Unido, en 1998 se introdujo una legislación para reducir el tamaño de los envases de paracetamol disponibles tanto dentro como fuera de las farmacias.Citación240 ]. Los clientes podrían comprar hasta 8 g de paracetamol en tiendas generales y hasta 16 g en farmacias pero sin asistencia; cualquier cantidad mayor requirió discusión con un farmacéutico [Citación240 ]. En el año siguiente a la intervención, hubo una reducción significativa tanto en el número total de sobredosis de paracetamol como en el número de sobredosis graves de paracetamol en el Royal Free Hospital [Citación241 ]. Las sobredosis de benzodiazepinas se utilizaron como control y se mantuvieron estables.Citación241 ]. Un estudio que combinó datos de la Oficina de Estadísticas Nacionales con información de seis unidades de hígado y sistemas de monitoreo en hospitales generales encontró resultados consistentes [Citación242 ]. Las muertes por suicidio se redujeron en un 22% en el primer año, cifra que se mantuvo durante los dos años siguientes.Citación242 ]. Los ingresos a unidades hepáticas y los trasplantes de hígado se redujeron en aproximadamente un 30% y las sobredosis grandes se redujeron en un 20%.Citación242 ]. Hubo un aumento simultáneo en las sobredosis de ibuprofeno, pero poco o ningún efecto sobre los suicidios.Citación242].
Algunos estudios de esta intervención han tenido resultados neutrales o negativos. Un estudio que utilizó datos nacionales de muertes y admisiones hospitalarias encontró una disminución de la mortalidad y las admisiones hospitalarias por paracetamol entre 1993 y 2002 [Citación243 ]. Sin embargo, los autores concluyeron que la contribución de la intervención de 1998 no estaba clara [Citación243 ]. Un análisis de series temporales interrumpidas encontró una disminución en la mortalidad por intoxicación por paracetamol asociada con la intervención [Citación244 ]. También disminuyó la intoxicación mortal por algunos otros agentes (incluidos los compuestos de paracetamol no afectados por la legislación) [Citación244 ]. Los autores concluyeron que la reducción observada podría haber sido parte de una tendencia más amplia [Citación244].
Un estudio escocés sobre hospitalizaciones y muertes por paracetamol no encontró ninguna reducción en la frecuencia de sobredosis de paracetamol ni en la mortalidad después de la intervención de 1998.Citación245].
Una revisión sistemática que examinó los efectos de esta intervención encontró que se redujo significativamente la cantidad de paracetamol adquirido y una reducción en el número de admisiones a unidades de hígado y trasplantes posteriores.Citación240 ]. También hubo una disminución significativa en el número total de muertes causadas por el paracetamol, aunque todavía supera las 100 muertes por año [Citación246].
Se ha cuestionado el cumplimiento de la legislación por parte de los minoristas. Un estudio sobre «compradores misteriosos» realizado en el sur de Londres en 2004 probó si se podían comprar cantidades superiores a las establecidas por la legislación de 1998 en establecimientos farmacéuticos y no farmacéuticos [Citación247 ]. Los investigadores pudieron comprar > 32 tabletas en cuatro de ocho farmacias y > 16 tabletas en 13 de otros 16 minoristas [Citación247 ]. El mismo estudio encuestó a pacientes de un hospital de Londres que tomaron sobredosis de paracetamol. Aproximadamente la mitad de los pacientes que ingirieron > 16 comprimidos de paracetamol compraron paracetamol con el fin de tomar una sobredosis.Citación247 ]. De estas 35 personas, 15 fueron a varias tiendas diferentes, mientras que 16 pudieron comprar varios paquetes en una tienda [Citación247].
Es importante destacar que, si bien se exigieron tamaños máximos de paquetes, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) no implementó límites al número de paquetes que se podían comprar. Por lo tanto, las tiendas que vendían más de un paquete en el estudio anterior contravenían el espíritu de la legislación de 1998 pero no infringían la ley [Citación248 ]. En 2009, la MHRA introdujo directrices que establecían que «ningún minorista debería vender más de dos paquetes de paracetamol (500 mg) en una transacción, se debería disuadir a los minoristas de promover la venta de más de un paquete a la vez y que es ilegal vender más de 100 comprimidos de paracetamol (500 mg)… en una sola transacción’ [Citación248 ]. A pesar de esto, un estudio más reciente sobre compradores misteriosos en establecimientos no farmacéuticos encontró que el 58% de los minoristas vendieron más de la cantidad recomendada y el 23% vendieron más de la cantidad legal.Citación248].
En conjunto, la evidencia del Reino Unido sugiere que los cambios en la disponibilidad de paracetamol pueden reducir las autointoxicaciones graves y las muertes, pero estos cambios son más modestos de lo que se esperaba inicialmente.Citación249 ]. La falta de aplicación de directrices y leyes probablemente redujo el impacto de esta legislación. Los países que estén considerando una legislación similar deberían considerar límites legales al número de paquetes que se pueden comprar y su aplicación activa.
6.3.2. Dinamarca
Dinamarca llevó a cabo dos intervenciones [Citación250 ]. El primero, en 2011, restringió las ventas a personas mayores de 18 años, mientras que el segundo, en 2013, restringió el tamaño de los envases a 20 comprimidos para compras sin receta en farmacias [Citación250 ]. Después de la restricción de edad, hubo una reducción en el número de intoxicaciones en personas de 10 a 17 años, pero no hubo cambios en el total de intoxicaciones por analgésicos no opioides.Citación250 ]. Esta restricción también puede haber contribuido a reducir el número de casos de autolesión observados en adolescentes en Dinamarca [Citación251 ]. La introducción de la restricción del tamaño de los envases provocó una disminución en el número total de intoxicaciones y su gravedad.Citación250].
6.3.3. América del norte
En 2014, Estados Unidos intentó reducir las sobredosis no intencionadas y, por tanto, la hepatotoxicidad, reduciendo la cantidad de paracetamol cuando se combina con opioides a 325 mg por comprimido.Citación252 ]. Sin embargo, los datos de PIC de antes y después del cambio no identificaron variaciones significativas en las tasas de tratamiento por intoxicación o hepatotoxicidad.Citación252 ]. Canadá intentó reducir el riesgo de sobredosis accidental de paracetamol actualizando las normas de etiquetado en dos ocasiones (2009 y 2016); sin embargo, no se produjeron cambios significativos [Citación253].
6.3.4. Australia
En respuesta a las crecientes tasas de sobredosis con paracetamol MR en Australia y al mayor riesgo de toxicidad con paracetamol MR, Australia aumentó la programación del paracetamol MR de «Solo farmacia» a «Solo farmacéutico» en 2020 [Citación239 ]. Esto significaba que el paracetamol MR sólo podía adquirirse detrás del mostrador del farmacéutico, y un farmacéutico tenía que participar en la venta. La evaluación temprana de esta intervención indica que no se asoció con una reducción de las intoxicaciones con paracetamol MR [Citación254].[Citación253]
7. Conclusiones
El paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados en el mundo. Esto a pesar de que una revisión sistemática reciente indica falta de eficacia para muchas afecciones para las que se considera de primera línea. Está ampliamente disponible sin receta, sin embargo, el acceso varía mucho a nivel internacional. El paracetamol es una de las sustancias más utilizadas en caso de sobredosis en muchas partes del mundo y la principal causa de lesión hepática aguda en muchos países. Cuando hubo datos disponibles, estimamos que se utiliza en el 6% de las intoxicaciones, implicado en el 56% de los casos de lesión hepática aguda grave e insuficiencia hepática aguda y en el 7% de la lesión hepática inducida por fármacos. Aproximadamente el 0,4% de los casos de sobredosis de paracetamol son mortales. La acetilcisteína es un antídoto eficaz y, sin embargo, todavía se producen hepatotoxicidad y muerte. Los tres factores principales que aumentan la probabilidad de hepatotoxicidad son (i) sobredosis mayores, (ii) sobredosis de paracetamol MR/ER y (iii) retrasos en el tratamiento. Investigaciones recientes se han centrado en cambios en los regímenes de acetilcisteína para reducir las reacciones adversas y mejorar la eficacia en caso de sobredosis de alto riesgo, así como en la exploración de nuevos biomarcadores y tratamientos metabólicos. Además, se han evaluado intervenciones de salud pública, como restricciones en el tamaño de los paquetes y límites de edad para comprar paracetamol, y se ha demostrado que son una forma eficaz de reducir los daños causados por una sobredosis de paracetamol.
8. Opinión de expertos
Si el paracetamol se descubriera hoy, los reguladores de medicamentos probablemente impondrían restricciones más estrictas que las actualmente vigentes debido al riesgo de hepatotoxicidad. A pesar de su uso y disponibilidad generalizados, el paracetamol tiene un margen de seguridad estrecho en comparación con otros analgésicos de venta libre. Por ejemplo, la dosis tóxica de paracetamol es 10 veces la dosis terapéutica, mientras que la dosis tóxica de ibuprofeno es 60 veces la dosis terapéutica. La accesibilidad mundial del paracetamol varía sustancialmente. En términos generales, Europa continental tiene reglas estrictas: muchos países no permiten las ventas fuera de las farmacias y las ventas dentro de las farmacias generalmente se limitan a paquetes pequeños. El Reino Unido redujo los tamaños de envase disponibles en 1998 en respuesta a las crecientes tasas de sobredosis y muertes. En EE.UU., no parece haber límites en el tamaño de los envases (se pueden comprar paquetes de 1.000 comprimidos).
En muchos países se desconoce la magnitud del problema del paracetamol. A pesar de nuestros mejores esfuerzos por capturar los estudios publicados y la literatura gris, nuestras estimaciones de la carga de intoxicación por paracetamol a nivel mundial pueden no ser representativas a nivel internacional, y muchos países no tenían datos disponibles. Esto es algo sorprendente, ya que existe un código ICD-10 para la sobredosis de paracetamol, por lo que esta información debería recopilarse en la mayoría de los países. Lamentablemente, los estudios sobre la carga mundial de enfermedades informan específicamente sólo sobre la intoxicación por monóxido de carbono con todas las demás intoxicaciones combinadas. Es vital mejorar las estimaciones mundiales de la carga de morbilidad por intoxicación.
El paracetamol se ha considerado durante mucho tiempo la intoxicación común más importante en los países de ingresos altos y se utiliza cada vez más en sobredosis en los países de ingresos bajos y medianos.Citación255 ]. La acetilcisteína es un antídoto eficaz: sin ella se estima que entre el 3 y el 5% de las sobredosis serían letales.Citación99,Citación100 ]. A pesar de su uso a largo plazo, persisten controversias en el tratamiento de la sobredosis. Encontramos pocas pautas de tratamiento accesibles públicamente; sin embargo, sabemos que el tratamiento difiere sustancialmente a nivel mundial. Esto incluye la reducción del Reino Unido de la línea de tratamiento en el nomograma Rumack-Matthew y algunos países que tratan todas las sobredosis, independientemente de las concentraciones séricas. Los regímenes de acetilcisteína difieren y recientemente se han introducido nuevos regímenes en muchos países para reducir los efectos adversos relacionados con la dosis de carga grande.
Los cambios en los patrones de uso, incluido el aumento de las sobredosis «masivas» y el uso de paracetamol de liberación modificada, presentan desafíos para el tratamiento. Las innovaciones recientes en los regímenes de dosificación de N-acetilcisteína, los nuevos antídotos y un mayor reconocimiento del papel del carbón activado pueden mejorar los resultados para los pacientes. La identificación de nuevos biomarcadores tiene el potencial de mejorar la identificación temprana de la hepatotoxicidad y mejorar los tratamientos dirigidos. Esta es un área de investigación activa en curso.
Los antídotos potenciales emergentes que apuntan a los efectos mitocondriales de NAPQI incluyen fomepizol y calmangafodipir. Si los primeros resultados clínicos se confirman mediante ensayos sólidamente diseñados, estos antídotos podrían llenar un vacío muy necesario en escenarios en los que la acetilcisteína es menos efectiva. Esto incluye a personas que se presentan tardíamente y con hepatotoxicidad establecida. El campo de la toxicología clínica debería aprender de la experiencia con la hidroxicloroquina y la COVID-19, donde los primeros estudios (experimentos con animales, pequeñas series de casos) mostraron resultados prometedores, que luego fueron refutados por un sólido ensayo de plataforma. Dada la frecuencia de sobredosis de paracetamol, deberían ser posibles ensayos clínicos amplios y bien diseñados de estos antídotos antes de que se consideren atención de rutina. Dentro de 10 años, el aspecto del manejo del paracetamol puede verse completamente diferente si nuevos biomarcadores y nuevos tratamientos se vuelven comunes.
La innovación continua para mejorar los resultados nunca ha sido más importante. Muchos países se enfrentan a una epidemia de autointoxicación, especialmente entre las adolescentes. Esto se ha observado en EE. UU., Canadá, Australia, Egipto y Noruega, y probablemente esté sucediendo de forma indocumentada en muchos otros países. El paracetamol es el agente que toman con mayor frecuencia las mujeres jóvenes, que tienen tasas más altas de sobredosis de medicamentos de venta libre en comparación con los adultos (probablemente debido al acceso reducido a los medicamentos recetados). En 2022, el regulador nacional de medicamentos de Australia inició una investigación sobre las sobredosis de paracetamol en jóvenes en respuesta al aumento de las tasas.
Los factores que impulsan el aumento de las tasas de autolesiones entre los jóvenes son complejos. Sin embargo, existen soluciones sencillas para reducir el daño causado por una sobredosis de paracetamol. Cualquier intervención debe estar dirigida a los factores de riesgo de hepatotoxicidad más modificables: tamaño de la sobredosis y sobredosis con paracetamol MR/ER. Las sobredosis de autolesiones tienden a ser impulsivas, muchas personas contemplan su sobredosis durante menos de 5 minutos. Las personas suelen tomar lo que tienen disponible en casa y, a menudo, consumen todas las tabletas a las que tienen acceso. Se espera que la reducción de la «carga de tabletas» de paracetamol en los hogares mediante la reducción del tamaño de los paquetes disponibles sin receta repercuta en el tamaño de la sobredosis y, por tanto, en el daño. Esto ocurrió en el Reino Unido, donde las restricciones en el tamaño de los envases redujeron las grandes sobredosis, los trasplantes de hígado y las muertes sin sufrir daños por la sustitución de métodos. Sin embargo, la intervención del Reino Unido no fue tan eficaz como esperaban los legisladores y la intoxicación por paracetamol sigue siendo motivo de preocupación. Este efecto subóptimo posiblemente se deba a que algunos minoristas incumplen el espíritu de la legislación, como lo indican los estudios sobre compradores misteriosos. Otros países que estén considerando restricciones en el tamaño de los paquetes deberían limitar la cantidad de paquetes que se pueden vender en una transacción. Es cierto que esto puede ser más difícil de legislar y hacer cumplir que simples límites al tamaño de los paquetes.
Además, reducir el uso ocasional de paracetamol MR/ER minimizaría su uso en sobredosis por parte de personas vulnerables. Datos recientes de Australia indican que hacer que el paracetamol MR sólo esté disponible después de consultar con un farmacéutico no frenó las intoxicaciones. La experiencia australiana previa con la codeína ha indicado que una reprogramación más restrictiva para prescripción sólo tuvo un efecto mucho más fuerte en las intoxicaciones que la reprogramación «solo para farmacéuticos». La Agencia Europea de Medicamentos suspendió la comercialización del paracetamol de liberación modificada debido a un perfil de seguridad inaceptable en caso de sobredosis. El único beneficio terapéutico del paracetamol MR es una ligera simplificación de la pauta posológica (tres dosis/día en lugar de cuatro). Se podrían considerar restricciones en otras partes del mundo.
La relativa falta de estudios que evalúen las intervenciones en caso de intoxicación por paracetamol indica que las medidas legislativas a menudo se implementan sin planes de evaluación. Por ejemplo, no pudimos encontrar ningún dato publicado sobre el impacto de la suspensión del paracetamol MR por parte de la EMA sobre la hepatotoxicidad y la muerte del paracetamol. La evaluación prospectiva de cualquier legislación destinada a reducir los daños causados por el envenenamiento es esencial para orientar futuras intervenciones e informar las respuestas en otras jurisdicciones.
Es importante mantener esto en perspectiva. Cada día se consumen toneladas de paracetamol en todo el mundo, la mayoría sin causar daños. El paracetamol tiene un muy buen perfil de seguridad en uso terapéutico. Tiene reacciones adversas mínimas si se toma adecuadamente, una breve lista de interacciones medicamentosas clínicamente significativas y puede ser tomado por bebés pequeños, mujeres embarazadas y personas que no toleran los AINE. A pesar de las recientes preocupaciones sobre la eficacia, hay muchas personas para quienes el paracetamol seguirá siendo el tratamiento de primera línea para el dolor. Se necesitan medidas de salud pública e innovaciones clínicas continuas para garantizar un perfil riesgo-beneficio aceptable.
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Artículos destacados
El paracetamol (acetaminofén) es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo. Comúnmente se toma en sobredosis, donde puede causar hepatotoxicidad.
Los factores de riesgo de toxicidad incluyen: sobredosis, sobredosis con paracetamol de liberación modificada, retrasos en el tratamiento, tratamiento con inductores enzimáticos, desnutrición y consumo crónico de alcohol.
La acetilcisteína es un antídoto eficaz. Repone las reservas de glutatión, permitiendo la desintoxicación del metabolito reactivo tóxico del paracetamol. Recientemente, han surgido muchos cambios en los regímenes de tratamiento con acetilcisteína para tratar mejor las sobredosis de alto riesgo y minimizar las reacciones adversas. Otros tratamientos potenciales emergentes incluyen fomepizol y calmangafodipir.
Los datos epidemiológicos sobre la intoxicación por paracetamol son limitados o inexistentes en muchas partes del mundo. Según los datos disponibles, estimamos que el paracetamol está involucrado en el 6% de las intoxicaciones globales, el 56% de las lesiones hepáticas agudas graves y la insuficiencia hepática aguda, y el 7% de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos. Estimamos que el 0,4% de los casos de intoxicación por paracetamol son mortales.
El acceso al paracetamol difiere mucho a nivel internacional: algunos países permiten ventas ilimitadas fuera de farmacia, mientras que otros solo permiten ventas en farmacias. Los tamaños de envase disponibles también varían sustancialmente.
Algunos países han introducido intervenciones efectivas destinadas a reducir las intoxicaciones por autolesiones con paracetamol. Esto incluye restricciones en el tamaño de los paquetes en el Reino Unido y Dinamarca, y Dinamarca impone un límite de edad a las ventas.
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