ÚLTIMAS NOTICIAS: RFK Jr. declara la guerra al flúor en el agua de EE. UU.
RFK Jr. está exponiendo la verdad que nunca quisieron que usted escuchara: el flúor en el agua está envenenando a Estados Unidos. Pérdida de coeficiente intelectual, cáncer de huesos, daño a la tiroides e incluso supresión espiritual: los peligros son innegables. Y, sin embargo, los funcionarios de salud pública han guardado silencio durante décadas.
"El flúor es un desecho industrial", declaró RFK Jr., desmontando así la vieja narrativa de que es un beneficio para la salud. En realidad, este subproducto tóxico de las industrias del aluminio y los fertilizantes se ha infiltrado en nuestras aguas bajo la apariencia de salud dental. Pero los estudios son claros: el flúor no está salvando sus dientes, sino robándole su futuro.
Pérdida de CI y daño cerebral RFK Jr. hizo sonar la alarma sobre el impacto del flúor en la inteligencia: “Provoca una pérdida dramática del coeficiente intelectual, particularmente en los fetos no nacidos”. Las investigaciones lo demuestran. La exposición prenatal al flúor provoca deterioro cognitivo en los niños, despojándolos de su potencial incluso antes de nacer.
Asalto espiritual El flúor no solo daña el cuerpo, sino que invade la mente. Al calcificar la glándula pineal, corta la conexión con una conciencia superior. “Es la parte de nuestro cerebro que crea sentimientos espirituales”, explicó RFK Jr. No se trata solo de un problema de salud; es una amenaza existencial.
Cáncer de huesos y fracturas La exposición prolongada al flúor debilita los huesos, lo que aumenta el riesgo de fracturas y cáncer óseo mortal. Mientras tanto, la tiroides (la glándula que regula el metabolismo) está bajo asedio, lo que provoca fatiga, aumento de peso y depresión.
La gran estafa del flúor Todo empezó en los años 40. Las industrias necesitaban una forma de deshacerse de sus desechos tóxicos, y nosotros nos convertimos en su vertedero. Vendían flúor como un milagro para la salud mientras se reían de camino al banco. Pero RFK Jr. no se deja engañar.
“Ya tenemos flúor en la pasta de dientes, pero no lo necesitamos en el agua”, afirmó. Y, sin embargo, el flúor sigue fluyendo, porque es rentable. Sigan el rastro del dinero y verán quién se beneficia realmente: los fabricantes de productos químicos, las grandes farmacéuticas y los funcionarios corruptos.
Una nación en riesgo Millones de estadounidenses beben este veneno a diario, poniendo en riesgo sin saberlo su salud y el futuro de sus hijos. La evidencia es clara. La solución es sencilla: “Simplemente saquen el flúor del agua”, exige RFK Jr.
Esta es una lucha por la libertad Esto es más que una cuestión de salud: se trata de recuperar el control. La fluoración es una violación de sus derechos, de su cuerpo y de su mente. RFK Jr. está liderando la iniciativa para poner fin a este legado tóxico, pero no puede hacerlo solo.
Es hora de alzarnos, exigir responsabilidades y luchar por una América sin flúor. El futuro de nuestros niños, nuestra salud y nuestra nación dependen de ello.
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¡BOOM! Las órdenes ejecutivas de Trump ponen en marcha NESARA: ¡lanzan la transición a la grandeza y el reinicio de la moneda global (GCR)!
Hay una poderosa sensación de esperanza y anticipación que se extiende más allá de una simple victoria electoral. El regreso del presidente Donald J. Trump representa una promesa renovada al pueblo estadounidense, una que tiene el potencial de transformar nuestro país de maneras que muchos han soñado. En el centro de esta visión está NESARA (Ley de Seguridad y Recuperación Económica Nacional), un marco histórico para una reforma económica y social radical.
Para quienes han seguido la presidencia de Trump, el anuncio de NESARA marcaría un avance histórico, al cumplir una serie de órdenes ejecutivas destinadas a restablecer la equidad, la transparencia y la justicia económica en todo el país.
🇺🇸 | TRUMP ANUNCIA QUE EN LOS PRIMEROS DÍAS DE MANDATO DESTITUIRÁ TODOS LOS FUNCIONARIOS DEL GREEN DEAL Y SE DESVINCULARÁ DEL TRATADO DE KYOTO Y PARÍS .
TRUMP HA DADO LA ORDEN EN EL CONGRESO DE ESTADOS UNIDOS DE DESMANTELAR AL ESTADO PROFUNDO Y HACER LIMPIEZA DEL PANTANO ,ES DECIR QUE SE PRODUCIRÁ ARRESTOS DEL CABAL Y DE LOS QUE ESTAN CON LOS COMUNISTAS RADICALES.FUERA LOS COMUNISTAS RADICALES DEL ESTADO PROFUNDO.BAJO EL MANDATO DE TRUMP 🇺🇸 NO HABRÁ MÁS ESTADO PROFUNDO
EL ESTADO PROFUNDO EN PÁNICO EN ESTADOS UNIDOS, LOS ACTORES YA HAN DEJADO SUS CASAS Y SE HAN IDO, LOS DEMÓCRATAS O RADICALES DE IZQUIERDA SERÁN ARRESTADOS AL IGUAL QUE LOS ACTORES PEDÓFILOS QUE HAN HECHO TRÁFICO SEXUAL CON NIÑOS, TAMBIÉN HABRÁ ARRESTOS PARA LOS NARCOTRAFICANTES
ARRESTOS. EEUU.
ROBERT F.KENNEDY ESTÁ TRABAJANDO YA EN EL GABINETE DE TRUMP, ESTÁ TRABAJANDO EN SANIDAD YA HA QUITADO LAS VACUNAS DE ESTADOS UNIDOS Y ESTÁ HACIENDO QUE SE QUITEN TODOS LOS ADITIVOS Y CONSERVANTES DE LOS ALIMENTOS, TAMBIÉN QUITARÁN TODAS LAS VACUNAS
TODOS LOS PAÍSES QUE ESTÁN EN GUERRA TEMEN A TRUMP SU SOLA PRESENCIA HACE QUE TERMINEN TODAS LAS GUERRAS, AUNQUE TODAVÍA NO HA PISADO LA CASA BLANCA (WHITE HOUSE).TRUMP 🇺🇸 HARÁ QUE LA PAZ REINE EN EL MUNDO.TRUMP SALVARÁ AMÉRICA Y AL MUNDO. @Grandespertarsomosloselegidos
ÉSTE MES DE NOVIEMBRE Y TAMBIÉN EL MES DE DICIEMBRE SE LIBRARÁ LA BATALLA FINAL DE FORMA LITERAL ES DECIR EL CABAL QUERRÁ MEDIANTE EL APARATO HAARP DESTRUIR NO SÓLO ESPAÑA,SINO TAMBIÉN TODOS LOS DEMÁS PAÍSES HISPANOS INCLUIDOS LOS QUE ESTAN GOBERNADOS POR LOS DEMÓCRATAS EN ESTADOS UNIDOS LA ALIANZA SE ENCUENTRA EN TODOS LOS PAÍSES, AHORA HAY UNA BATALLA ENTRE EL CABAL Y LOS MILITARES DE LA ALIANZA #BATALLAFINAL. @Grandespertarsomosloselegidos https://t.me/mhc70
¡BOMBA! EL PEQUEÑO SECRETO DE TRUMP: ¡EL CASO BRUNSON ANULARÁ LAS ELECCIONES DE 2020 Y RECUPERARÁ LA PRESIDENCIA!
ÚLTIMA HORA: Se revela la “carta Trump” oculta de Trump: el caso Brunson podría anular las elecciones de 2020, invalidar la presidencia de Biden y despojar a los políticos de su poder. Trump está listo para recuperar su papel con el respaldo de la Corte Suprema y el ejército. ¡Descubra la explosiva verdad detrás del “pequeño secreto” de Trump que podría cambiar a Estados Unidos para siempre!
Imaginemos un mundo en el que se revocan los resultados de las elecciones de 2020, Trump es reinstalado y todos los políticos que certificaron las elecciones son despojados de su poder. Para millones de partidarios de Trump, esto es una expectativa cada vez mayor. El caso Brunson, un caso de la Corte Suprema rodeado de secreto, podría ser la última pieza de un plan para hacer que Trump vuelva a la presidencia y exponer la corrupción dentro del gobierno.
Los rumores de sesiones secretas de la Corte Suprema, la participación militar y la Regla 11 (que permite que los casos sigan “vivos”) han creado una tormenta de suspenso. Si este caso llega a una decisión favorable de la Corte Suprema, podría cambiarlo todo. Los partidarios de Trump creen que el caso Brunson podría ser su llamado “pequeño secreto”, la clave para recuperar el futuro de Estados Unidos.
El caso Brunson: un punto de inflexión
Los hermanos Brunson sostienen que la certificación de 2020 ignoró las pruebas de fraude, violando los derechos constitucionales. Este caso no es solo una simple demanda; si tiene éxito, podría despojar al establishment de su poder y reinstalar a Trump como el presidente legítimo. Los partidarios creen que la Corte Suprema ya lo revisó a puertas cerradas. Imagine el impacto si una decisión declara inválida la elección, eliminando a quienes la certificaron y reinstaurando a Trump.
La carta del triunfo de Trump: Regla 11
La regla 11 permite a la Corte Suprema revisar casos importantes en cualquier momento, incluso si ya los había denegado. Esta regla oculta alimenta la posibilidad de una intervención sorpresiva de la Corte Suprema. Sus partidarios la consideran la carta de triunfo definitiva, que está esperando a surgir y sacudir a la nación hasta sus cimientos.
Participación militar: una fuerza unificada
Según algunos, el caso Brunson va más allá de los tribunales e involucra a altos funcionarios militares. Los rumores sugieren que la Fuerza Espacial ha reunido datos que prueban la interferencia electoral, lista para hacer cumplir una sentencia que restituya a Trump en el poder. Esta alianza entre el poder judicial y el ejército provocaría una conmoción en el establishment, corrigiendo lo que consideran un error histórico.
¿Cambiará esto la historia?
Para los partidarios de Trump, el caso Brunson no es sólo un drama legal; es el comienzo de una nueva era, un movimiento que pretende recuperar la grandeza estadounidense. Este caso ha cautivado a millones de personas y tiene el potencial de restaurar lo que ellos consideran los verdaderos valores de Estados Unidos.
¿Cambiará la “carta Trump” a Estados Unidos para siempre? La respuesta está en la Corte Suprema, en el ejército y tal vez en un poder superior.
¡BQQQM! Q publica los archivos del “Año Cero”: ¡los secretos más oscuros de la CIA quedan al descubierto!
La verdad ha estallado como una tormenta volcánica: más de 8.000 páginas de documentos impactantes, ahora conocidos como “Año Cero”, revelan la red de vigilancia global de la CIA, que coloca a cada dispositivo y a cada persona en su punto de mira oculto. En una traición tan grande, esta filtración expone que nuestra tecnología –desde los teléfonos inteligentes hasta las computadoras– no es más que herramientas del arsenal de la CIA para monitorearnos y controlarnos.
Los dispositivos en los que confías no son seguros: ¿todos los teléfonos inteligentes, todos los portátiles, incluso las aplicaciones “seguras” de las que dependemos, como Signal, Telegram y WhatsApp? ¡Están en peligro! Si el sistema en sí mismo es hackeado, todo el “cifrado” es una ilusión, una fachada. ¿Nuestros mensajes privados? Son vulnerables a la interceptación incluso antes de que se produzca el cifrado. Han estado observando, escuchando y rastreando sin que lo sepamos.
Televisores inteligentes que espían: imagínese lo siguiente: su televisor está “apagado”, pero escucha. El programa “Weeping Angel”, que parece sacado de una pesadilla, utiliza televisores Samsung como micrófonos encubiertos que graban todo lo que se dice a su alrededor. Silencioso, invisible, en nuestros hogares.
Convirtiendo los coches en armas – ¿Crees que los “accidentes” de vehículos son aleatorios? Los documentos revelan la aterradora capacidad de la agencia para secuestrar los sistemas de control de los coches. ¿Accidentes? ¿O “asesinatos indetectables” orquestados? Nuestros vehículos, herramientas para una eliminación casi invisible.
Errores ocultos y armas cibernéticas: la CIA ha acumulado vulnerabilidades en secreto en lugar de revelarlas, lo que hace que todos los dispositivos sean pirateables. Al acumular estos fallos, abrió las puertas a los cibercriminales, lo que nos pone en constante riesgo y, al mismo tiempo, potencia su ciberguerra encubierta.
Banderas falsas y huellas digitales: el Proyecto Umbrage es un perverso complot de la CIA para incriminar a otras naciones. Al copiar códigos y métodos utilizados por piratas informáticos de otros países, la CIA deja “huellas digitales” para engañarnos y hacer que culpemos a otros, mientras oculta su propia interferencia. La guerra en la sombra siempre ha estado presente, pero ahora tenemos pruebas.
Una agencia deshonesta por encima de la ley: la división de piratería informática de la CIA tiene miles de herramientas y virus, y utiliza más códigos que Facebook. Este “imperio de la piratería informática” no regulado rivaliza con las capacidades de la NSA, pero con una rendición de cuentas aún menor. Es un sistema diseñado para espiarnos a todos.
Bóveda 7: Esto es solo el comienzo. WikiLeaks solo ha revelado el 1% de estos archivos. La tormenta apenas ha comenzado. Imagine la escala, la profundidad y los horrores que aún están por venir. Han abierto la tapa del aparato de espionaje más poderoso del mundo y, a partir de ahora, nada volverá a ser lo mismo.
El despertar comienza ahora: ¿Todas las “teorías conspirativas” sobre vigilancia están confirmadas? ¿Todas las afirmaciones “infundadas” sobre tecnología y privacidad están demostradas como ciertas? La CIA ha sido expuesta, al desnudo, como una herramienta para esclavizar, espiar y controlar. Prepárense. Compartan. Hagan sonar la alarma: la verdad ya no puede ocultarse.
ÚLTIMA HORA: ¡Se despliega la Guardia Nacional! ¡💥¡cárteles de la droga toman el control de las principales ciudades de Estados Unidos! ¡Estados Unidos bajo asedio!
ALERTA DE EMERGENCIA: ¡La Guardia Nacional ha sido desplegada mientras las bandas y los cárteles de la droga toman el control de las principales ciudades de Estados Unidos! Esto es una guerra urbana y las fuerzas del orden están luchando por mantener el ritmo. Estados Unidos está siendo atacado desde dentro; ¡esto no es un simulacro!
¡Estalla una crisis en las principales ciudades de Estados Unidos! Texas, California y Michigan están en plena crisis. Bandas armadas han tomado el control de barrios enteros, convirtiendo comunidades que antes eran seguras en zonas de batalla. Miles de estadounidenses están atrapados en sus casas mientras los criminales los tienen como rehenes. La Guardia Nacional está ahora sobre el terreno, haciendo frente a esta amenaza sin precedentes.
Texas bajo asedio: ¡El Paso tomado como rehén! En El Paso, las pandillas han tomado el control de complejos de apartamentos enteros, desalojando a los residentes u obligándolos a pagar alquileres exorbitantes bajo la amenaza de la violencia. Esto es terrorismo interno y se está extendiendo rápidamente. En San Antonio, una pandilla tomó el control de los apartamentos Padia, convirtiendo 300 unidades en su fortaleza. Las redadas policiales han arrestado a 19 miembros de pandillas, pero esto es solo el comienzo de una red mucho más profunda.
Despliegue de la Guardia Nacional: ¡cierre nacional! Este no es solo un problema de Texas: California y Michigan también están en la línea de fuego, con tropas de la Guardia Nacional desplegadas en varias ciudades. La situación es tan grave que se le ha ordenado a la Guardia que asegure las fronteras, cierre las rutas de tráfico y recupere territorios del control de las pandillas. Se espera que esta operación se prolongue durante meses, posiblemente incluso más. Las ciudades de Estados Unidos se están convirtiendo en zonas de guerra.
¡La guerra contra las drogas se está saliendo de control! No se trata solo de bandas callejeras. Es parte de una red mundial de tráfico de drogas que está ganando la guerra contra las drogas. La metanfetamina, el fentanilo y otras sustancias letales están llegando a las ciudades, dejando a un número récord de estadounidenses muriendo. Las tasas de adicción se están disparando y las fuerzas del orden están desbordadas. Los cárteles no solo están vendiendo drogas, sino que están destruyendo comunidades desde dentro.
Crisis migratoria en la frontera: una tormenta perfecta. Como si la guerra entre pandillas no fuera suficiente, la frontera sur está a punto de enfrentar una caravana masiva de migrantes que se dirige al norte. Miles de personas se están desplazando, lo que amenaza con abrumar a una Patrulla Fronteriza ya sobrecargada. Esto podría convertirse en un desastre humanitario a medida que aumentan las tensiones políticas antes de las elecciones de 2024. ¿El posible regreso del expresidente Trump traerá consigo una ofensiva contra la crisis fronteriza? Solo el tiempo lo dirá, pero el tiempo avanza.
Estados Unidos en guerra interna: ¿qué sigue? No se trata de un problema local, sino de una emergencia nacional. El despliegue de la Guardia Nacional es una medida desesperada para detener la violencia, pero la lucha está lejos de terminar. ¿Podrá Estados Unidos recuperar sus calles de manos de estas organizaciones criminales? El futuro de la seguridad de la nación está en juego.
¡ADVERTENCIA FINAL! Las fuerzas policiales y militares están al límite de sus posibilidades. Si no se pone fin a este asedio pronto, las consecuencias podrían ser catastróficas. Estados Unidos está al borde del abismo y la batalla para salvarlo recién comienza. Manténgase informado y preparado.
Otro escenario de gran urgencia era el esperado anuncio de la Corte Suprema sobre su decisión en el caso Brunson. En ese caso, simplemente se preguntaba si el Congreso había investigado las acusaciones de fraude electoral durante las elecciones de 2020, algo que no hicieron. Una decisión positiva de la Corte Suprema revocaría las elecciones de 2020 y haría caer a la administración Biden y a todo el Congreso.
Las fuerzas armadas asumirían entonces el poder hasta que se pudieran celebrar nuevas elecciones. Sin embargo, el registro militar de las papeletas con marca de agua de las elecciones de 2020 confirmó que Trump ganó esas elecciones por más del 80 % de los votos en todos los estados, excepto uno. Por lo tanto, era posible que las fuerzas armadas pudieran instalar a Trump como presidente electo de Estados Unidos.
El Trump Make America Great Again era muy necesario. Una inminente Tercera Guerra Mundial Nuclear podría evitarse si se instaurara un sistema monetario global. Había 209 naciones que ya habían firmado un acuerdo por el cual no entrarían en guerra para poder participar en el nuevo sistema financiero global.
La activación de la Ley GCR y GESARA/NESARA devolvería entonces todos los dólares de los contribuyentes al pueblo en lugar de ser pagados a la Cábala que había robado ese dinero desde principios de 1900.
Otro acuerdo de las 209 naciones soberanas que querían participar en el nuevo Sistema Financiero Global, fue que instalarían principios de la Constitución Original de 1776 en sus gobiernos y pagarían tratamientos médicos para sus pueblos que restaurarían y mantendrían su salud.
Bajo la cómica apariencia de un perrito hablando (evidentemente, un código secreto), Q The Storm Rider ha enviado una nueva batería de información clasificada que ayuda bastante a saber lo que va a venir.
1-En la primera parte, afirma que los militares han "recuperado" toda la información sobre la creación de virus, incluido el Covid, ligada a Ucrania, y los tribunales militares ya disponen de esa información, lo que está causando el pánico entre los militares traidores a la Constitución USA, con el General Miley a la cabeza.
2-En la segunda parte, afirma que la razón por la que la lista de Jeffrey Epstein todavía no se ha hecho pública es porque en ella hay numerosos diputados, tanto demócratas como republicanos, y se demuestra que todos ellos trabajaban, mediante chantaje sexual, para los servicios de inteligencia de Israel, El Mossad.
3-Incluye el mensaje que compartí con vosotros hace pocas semanas del Comandante de los Sombreros Blancos en Australia, Coronel Bossi, en el que afirmaba que desde hace tres años ya se están produciendo juicios militares contra los líderes de la Conspiración Mundial (lo que confirma a Real Raw News).
4-Siendo muy importantes estas informaciones, los últimos cinco minutos todavía son mejores, pues esta fuente ligada a Q nos cuenta que Trump y Elon Musk están montando una megared social a partir de Twitter/X que se fusionará con el nuevo sistema financiero y la nueva moneda digital, y a su vez con una potentísima plataforma de entretenimiento e información, que derrotará a Google/YouTube y las demás redes sociales al servicio del Nuevo Orden Mundial. Esa enorme red "correrá" por la nueva Internet gratuita ofrecida por Starlink y que tiene fecha de lanzamiento: 2026. También cuenta que se está formando un "frente" de los podcasters más importantes, que lanzará las informaciones secretas más importantes a nivel mundial.
¡Lo que descubrieron en el VATICANO conmociona al mundo entero!
El Vaticano ha sido durante mucho tiempo el centro del misterio y la intriga. En lo profundo de sus muros se esconden secretos que han aterrorizado y sobrecogido durante siglos. Desde reliquias malditas hasta visiones proféticas, los Archivos Vaticanos albergan artefactos extraños y revelaciones que cambiaron el mundo y que la Iglesia ha luchado por mantener ocultas.
La Biblia del Diablo: Codex Gigas
Una de las reliquias más infames del Vaticano es el Codex Gigas, o La Biblia del Diablo. Se dice que este gigantesco manuscrito fue creado en una sola noche con la ayuda de fuerzas oscuras y que contiene una representación a página completa del diablo. Su origen sigue siendo un misterio, pero se dice que lleva una maldición que hiela a cualquiera que se atreva a mirarlo.
El retrato maldito del antipapa
Oculto a la vista del público se encuentra el retrato de un antipapa, una figura que desafió al líder legítimo de la Iglesia en tiempos de caos. Se dice que el retrato trae desastres y desgracias a quienes lo ven, y se ha mantenido alejado para evitar más trastornos dentro del círculo íntimo del Vaticano.
Profecías de San Malaquías
En las tumbas del Vaticano se encuentra el sarcófago de San Malaquías, un santo irlandés cuyas profecías predicen el fin del mundo. Sus escritos predijeron cada papa, lo que condujo a la siniestra profecía de Pedro el Romano, cuyo reinado coincidirá con la destrucción de Roma y el apocalipsis final.
El evangelio perdido de Pedro
Se rumorea que hay un manuscrito oculto en el Vaticano que podría sacudir los cimientos mismos del cristianismo. El Evangelio perdido de Pedro presenta un relato alternativo de la vida de Jesús, que desafía los evangelios canónicos y sugiere que la Iglesia ha manipulado su versión de la historia.
Palacio Apostólico Embrujado
Se rumorea que el Palacio Apostólico, hogar del Papa, está embrujado por el fantasma del Papa Alejandro VI, conocido por su corrupción. Sus espectrales susurros han sido reportados por quienes trabajan dentro del palacio, lo que se suma a la creencia de que el Vaticano está embrujado por los pecados pasados de sus líderes.
La maldición de las monedas de Judas
En las bóvedas del Vaticano se encuentran las 30 piezas de plata pagadas a Judas por traicionar a Jesús. Se dice que estas monedas están malditas y traen tormento eterno a quienes entran en contacto con ellas. Algunos dicen que incluso susurran el arrepentimiento eterno de Judas, sirviendo como recordatorio de su traición.
Tecnología extraterrestre oculta en el Vaticano
Algunos afirman que el Vaticano posee artefactos extraterrestres, tecnología de otro mundo que se ha mantenido oculta al público. Abundan los rumores de que estas reliquias podrían reescribir la historia y demostrar la existencia de vida más allá de la Tierra, pero la Iglesia ha suprimido este conocimiento para mantener el control.
Exorcismos y reliquias malditas
Se dice que debajo de la Basílica de San Pedro, el Vaticano tiene una sala especialmente diseñada para exorcismos, oculta a la vista del público. Las reliquias malditas y las posesiones demoníacas se tratan a puerta cerrada, lejos de los ojos de los fieles, lo que aumenta el aire de oscuros secretos dentro de los muros del Vaticano.
La desaparición de Emanuela Orlandi
Uno de los mayores misterios del Vaticano es la desaparición de Emanuela Orlandi, una joven que desapareció en 1983. Décadas después, a pesar de numerosas investigaciones, su destino sigue siendo desconocido, y la negativa del Vaticano a cooperar plenamente sólo ha alimentado las sospechas de una conspiración más profunda.
El mundo de las sombras del Vaticano
Los secretos que se esconden en los archivos del Vaticano nos muestran una institución que no es sólo un lugar de culto, sino un centro de oscuros misterios. Desde reliquias malditas hasta profecías suprimidas, la verdad que se esconde tras sus muros podría hacer añicos todo lo que creíamos saber. Ha llegado el momento de cuestionar las historias que cuenta la Iglesia y exigir transparencia a una institución que ha mantenido al mundo en la oscuridad durante demasiado tiempo. ¿Estás preparado para conocer la verdad?
A medida que las fuerzas de la Unión continúan su asalto contra FEMA en áreas devastadas por la tormenta, los Sombreros Blancos en los estados de swing han estado luchando ardua y diligentemente contra casos de posible fraude electoral, una fuente en el General Eric M. La oficina de Smiths le dijo a Real Raw News.
El lunes por la noche, horas antes de que comenzara la votación temprana en persona en Georgia, White Hats bajo el mando del General Smiths impidió que “operativos demócratas” reemplazara las máquinas de votación legítimas por otras fraudulentas en la Biblioteca Sandy Springs en el Condado de Fulton, Georgia.
Aproximadamente a la medianoche, White Hats que operaba con inteligencia obtenida anteriormente observó un parque de camiones U-Haul al lado de la entrada de la biblioteca. Dos hombres y una mujer, un empleado de la biblioteca sin nombre, salieron del compartimiento de pasajeros y abrieron la puerta trasera. Extendieron la rampa deslizante, luego con camiones de mano comenzaron a cargar máquinas de votación electrónicas hacia las puertas de la biblioteca, un acto que White Hats consideró sospechoso por un par de razones: La biblioteca había recibido un envío de máquinas de votación días antes y las había guardado en una sala de almacenamiento con doble bloqueo, y era completamente anómalo que un envío diferente llegara a una hora tan extraña.
“Seguro que no estaban allí para ver libros,”, dijo nuestra fuente.
White Hats, agregó, escuchó el 3 de octubre una conversación entre la ex Representante de la Cámara de Representantes de Georgia, Stacey Abrams—, quien sirvió desde 2011-2017— y el titular liberal James Beverly, quien ganó (robó) un asiento en la Cámara en 2011 y actualmente sirve al Distrito 143 de Georgia, que incluye Bibb pero no al Condado de Fulton. No obstante, Abrams, quien, como civil, todavía ejerce una inmensa influencia sobre los legisladores demócratas en Georgia, le dijo a Beverly que el Condado de Fulton tenía demasiados votantes republicanos y que “debería hacer algo al respecto Respondió que no quería problemas y que el Condado de Fulton estaba fuera de su jurisdicción, y dijo que tenía que preocuparse por su propio Distrito, en lugar de cómo los votantes podrían votar a cien millas de distancia. Sugirió que Abrams se acercara al representante David Scott (D-GA), quien representa partes de seis condados: Cobb, Clayton, etcDouglas, Fayette, Fulton y Henry.
White Hats siguió las llamadas telefónicas. El 4 de octubre, Abrams llamó a Scott, quien la regañó explosivamente por decir “Weirre no está haciendo lo suficiente para detener a Donald Trump como lo hicimos en 2020” en una línea no segura. Scott le dijo, “Youisll arruinó todo,” lo que implica que los legisladores demócratas de Georgia habían puesto en marcha planes para socavar las elecciones, pero mantuvieron a un Abrams desquiciado fuera del circuito.
Los comentarios de Scott, aunque no fueron una admisión de culpa o criminalidad, llevaron a White Hats, específicamente al Comando Cibernético del Ejército de los Estados Unidos, a centrarse en él en lugar de Abrams, que estaba en espiral en la locura ante la idea de que Harris perdiera Georgia. ARCYBER accedió a las computadoras de casa y oficina de Scott y encontró un archivo pdf de un contrato de U-Haul cuyos términos y condiciones indicaban que el titular del contrato recuperaría un camión 15’ de un centro de alquiler en Atlanta el 14 de octubre y lo devolvería a la ubicación exacta dos días después. Si bien un contrato de alquiler no es normalmente sospechoso, algunas cosas sobre el que se encuentra en la computadora de Scott despertaron el interés de ARCYBERra.
Para empezar, no se alquiló con el nombre de Scottings. Nuestra fuente no reveló al firmante, pero dijo que una búsqueda de registros públicos y policiales en el nombre de los individuos parecía sugerir que el firmante era un fantasma, una creación ficticia, una persona inexistente. Sin embargo, la dirección que el titular del contrato había dado a U-Haul era un lugar genuino: la oficina del Partido Demócrata de Georgia en 501 Pulliam Street Southwest, Atlanta. Además, ARCYBER encontró en los dispositivos de Scottiks un documento de bloc de notas, presumiblemente escrito por él, que mencionaba: “Sandy Springs library drop off, 10/14, late.”
White Hats sabía que la biblioteca estaría entre los primeros lugares de votación temprana para abrir el 15 de octubre.
ARCYBER envió su información a Gen. Smith, quien, dijo nuestra fuente, inmediatamente sospechó que el juego sucio estaba en marcha. Coordinó una misión de investigación con aliados en la División de Investigación Criminal del Ejército de los Estados Unidos (CID). Sus agentes encubiertos visitaron la biblioteca el 10 de octubre y se enteraron de que sus máquinas de votación habían llegado dos días antes y se almacenaron bajo llave en una oficina no utilizada. Un empleado de la biblioteca les dijo que las máquinas estarían instaladas y listas para usar el día 15 e incluso se atrevió a preguntar si estaban votando por Kamala Harris.
White Hats sospechaba que los demócratas de Georgia planeaban reemplazar las máquinas calibradas por otras manipuladas en el último momento posible, en caso de que los funcionarios electorales imparciales se presentaran para realizar una inspección puntual antes de conectarse.
Gen. Smith le encargó a CID que siguiera la investigación, y el 13 de octubre, los agentes de CID comenzaron a vigilar el lote de U-Haul a pesar de haber concedido al general que señalar un solo alquiler entre docenas por día podría ser un obstáculo insuperable, especialmente porque no tenían idea de quién se presentaría para alquilar el vehículo.
La fortuna y la suerte habían ayudado a las investigaciones anteriores de White Hat, y lo hicieron nuevamente el 14 de octubre cuando CID vio un Toyota Camry con tres pasajeros, uno de los cuales era la misma mujer que habían conocido en la biblioteca, llegando a recoger el U-Haul. No está claro por qué U-Haul liberó el camión a nadie además del titular del contrato, ya que, según las pautas de su sitio web, solo la persona que inició el contrato puede reclamar el vehículo después de suministrar a U-Haul una licencia de conducir válida. Sin embargo, el empleado de la biblioteca no expulsó al U-Haul del lote; sus compañeros no identificados, por otro lado, subieron a bordo del camión y lo trasladaron a una instalación de autoalmacenamiento en Custer Avenue en Atlanta.
El conductor y el pasajero de U-Haul fueron vistos transportando seis máquinas de votación— más tarde se confirmó que eran escáneres ópticos Dominion— en el camión, que luego estacionaron durante la noche en el estacionamiento de una tienda Lowes Home Improvement a menos de dos millas de la biblioteca. El conductor y el pasajero nunca salieron del camión, y a medianoche, cruzaron desde el estacionamiento a la biblioteca, donde el empleado de la biblioteca estaba esperando para saludarlos.
Tan pronto como los tres descargaron la primera máquina que CID los rodeó a punta de pistola, confiscando el equipo de Dominion y exigiendo saber por qué estaban tratando de cambiarlos encubiertamente en la oscuridad de la noche.
Los tres invocaron su derecho de la Quinta Enmienda a permanecer en silencio, y el CID los arrestó bajo sospecha de traición e interferencia electoral. También confiscaron las máquinas, que, según nuestra fuente, han sido enviadas a la sede de ARCYBERrats Fort Gordon para un análisis exhaustivo.
Más tarde esa mañana, CID visitó el hogar y los negocios del Representante de la Cámara de Representantes con la esperanza de arrestarlo, pero había volado la cooperativa.
Los Sombreros Blancos arrestan al General McMaster, ex asesor de Seguridad de Trump, acusado de apoyar a los traidores del FEMA. Hace pocos minutos, Real Raw News ha informado de la detención nada menos que del General McMaster que fungió como asesor de seguridad nacional de Donald Trump en su primer año de mandato.
La crónica comienza resumiendo la magnífica carrera militar de McMaster, siendo condecorado en las dos guerras de Irak por su liderazgo, además de ser un experto en historia. Esas credenciales hicieron que Trump le fichara para su primer gobierno y sus relaciones fueron aparentemente buenas, hasta que hace ya meses empezó a criticarle, publicando un libro titulado "At war with ourselves: my tour of duty in the Trump White House".
Pero no han sido esas críticas las que han llevado a su detención sino la certeza de que ha estado asesorando ¡en el terreno! a las tropas del FEMA en el combate con los militares patriotas recientemente en Carolina del Norte, con ocasión de la batalla en el aeropuerto Greenville. La voz de McMaster fue grabada mientras aleccionaba a los agentes del FEMA en las tácticas para avanzar en el combate al tiempo que una parte de los soldados disparan "fuego supresor" (es decir, para cubrir el avance de las tropas).
Cuando se dieron cuenta de que los militares patriotas iban a ganar la batalla, McMaster escapó en compañía del jefe de la sección Amenazas del FEMA, Jeffery Afman, pero los soldados tomaron buena nota de la información e inmediatamente se lo comunicaron a Trump, que no tuvo ningún reparo en dar el visto bueno para la detención, a pesar de que McMaster fue su colaborador: "traición", fue el veredicto.
La captura de McMaster ha sido bastante sencilla puesto que, cuando no estaba ayudando al FEMA, ha estado presentando un libro publicado con la editorial Barnes and Noble precisamente en clubs militares interesados en historia.
Muy seguro debería estar de que estaba a salvo porque el pasado 15 de octubre se presentó en la presentación de su libro en el Club de Historia Militar de la ciudad de San Antonio. Un marine (de paisano) le pidió que le firmara un libro, y le preguntó si había pensado en colaborar con Trump en su segundo mandato. La respuesta de McMaster fue tajante: "ni de coña. Es un insurreccionista".
Una hora más tarde, los tres marines que le estaban esperando al exterior del edificio se lo llevaron a una furgoneta, mostrándole la orden de detención firmada por el Fiscal Militar Crandall.
McMaster se rió a carcajadas y les espetó que tanto Crandall como Trump eran unos traidores y pagarían con su vida por su insurrección.
Las fuentes de RRN aseguran que actualmente McMaster está en un lugar secreto, detenido, a la espera de ser trasladado a la prisión militar de Guantánamo.
Según revela Real Raw News, el pasado lunes 14 de octubre la sección de investigación de los militares Sombreros Blancos interceptaron varias máquinas de votación Dominion (preparadas para el fraude) que iban a sustituir a las legítimas en una biblioteca del condado de Fulton, Georgia, donde al día siguiente iban a comenzar las votaciones para ciudadano que no pueden votar el día de las elecciones.
La crónica es interesante porque ayuda a comprender con qué seriedad se lo están tomando los militares para impedir un nuevo fraude electoral.
La investigación comienza el día 3 de octubre cuando el cíbercomando intercepta una llamada entre la política demócrata por Georgia Stacey Abrams y el diputado por el mismo estado, James Beverly, en la que la primera le urge al segundo a "ponerse las pilas" porque si no hacen nada Trump va a ganar en ese estado. Él segundo le dice que él no pinta mucho en el condado de Fulton y le dice que se ponga en contacto con otro diputado apellidado Scott, que tiene poder en cinco condados, incluido Fulton. Éste le echa a bronca a Abrams por decir, en una "línea no segura" (consciente de que los militares les vigilan) que "si no hacemos nada, Trump nos va a ganar como en 2020" y le replica que "lo va a echar todo a perder si sigue metiendo la pata", lo que implica que han apartado a Abrams de las operaciones para robar las elecciones "por bocazas".
Sin embargo, las palabras de Scott llevan a los militares a hackear todos sus dispositivos y encuentran un pdf de un contrato para alquilar un camión el 14 de octubre y devolverlo dos días después.
Este alquiler lleva a los investigadores militares a vigilar el lugar del alquiler de vehículos porque el nombre del firmante no corresponde con una persona sino que es una invención, y además encuentran una nota en su teléfono que podría corresponder con el alquiler y que dice "descargar el 10 de octubre en la biblioteca Sandy Springs", que es uno de los lugares donde se va a votar anticipadamente en Georgia.
El General Smith envía a sus agentes a la biblioteca y se entera, por una trabajadora de la biblioteca de que la máquinas de votación han llegado ya y los agentes sospechan que los demócratas pretenden sustituir las legítimas con máquinas hackeadas para permitir el robo de las elecciones.
La fortuna está de parte de los soldados porque ven salir de un vehículo Toyota a tres personas en la tienda de alquiler de vehículos que están vigilando, una de las cuales es la trabajadora de la biblioteca. Se montan en el camión y se dirigen a un almacén, donde les ven cargando varias máquinas, que resultan ser máquinas de votación Dominion. Desde allí se dirigen, de noche, al parking de la biblioteca, donde finalmente son abordados por los soldados, que, encañonándolos, les preguntan por la finalidad de ese transporte.
Ellos se acogen a su derecho de no declarar y los soldados les detuvieron bajo la acusación de posible traición e interferencia electoral.
Las máquinas han sido confiscadas y están siendo investigadas por el cíbercomando, mientras que el diputado demócrata que dirigió la operación ha huido, por lo que no ha podido ser detenido todavía.
Elon y Tucker acaban de acusar casualmente a los multimillonarios pro-Kamala de estar en la lista de clientes de Epstein, incluidos Reid Hoffman y Bill Gates.
Tengo la edad suficiente para recordar cuando esto se consideraba una tontería. Ahora se habla de ello con tanta indiferencia.
Hace apenas unos pocos años, a los que mencionamos la trata de personas, la pedofilia, la isla Epstein, los correos electrónicos de Podesta, etc., nos llamaban con todos los nombres posibles y nos descartaban como “teóricos de la conspiración”. Ahora el público en general se ha acostumbrado a esta realidad y espera ansiosamente la transparencia.
Creo que el mundo está listo para que se le diga la verdad. Muchas de las personas a las que admirábamos como líderes y modelos a seguir están involucradas en una maldad indescriptible.
El Martes 1 de Octubre de 2024, US Inc. Corp. se disuelve: pone fin al experimento del sistema monetario fiduciario. El sistema financiero cuántico respaldado por oro y activos está listo, listo y toma el control.
La primera semana de Octubre lo cambiará todo. El Sistema de Transmisión de Emergencia romperá el silencio y revelará todas las verdades ocultas. Los países de todo el mundo se están preparando para activar el Sistema Financiero Cuántico (QFS).
Las fuerzas militares de todo el mundo se están movilizando: EE. UU., Canadá, Reino Unido, UE y más allá. Más de 80 naciones están participando en esto. Esto no es un simulacro.
La activación del QFS es la clave.
Los gobiernos tal como los conocemos se reducirán en un 90-95%. Si no se celebran nuevas elecciones en 60 días, la Alianza Militar Global tomará el control. Olvídense de las elecciones de Noviembre.
No se llevarán a cabo, no en este cronograma.
El presidente Trump y la Alianza Militar Global están ejecutando la operación encubierta más grande de la historia.
Ya han arrestado y juzgado a más de medio millón de élites globales: crímenes contra la humanidad.
Estos criminales, los que se aprovechan de los niños del mundo, se enfrentan a la justicia, y no va a ser nada agradable.
Las naciones BRICS también están haciendo su movimiento, con la mayor transferencia de riqueza de la historia.
134 naciones están abandonando el dólar estadounidense fiduciario y pasando a monedas respaldadas por oro. Cada una de estas monedas se negociará en una proporción de 1:1, nivelando el campo de juego como nunca antes.
El 1 de Octubre de 2024, la corporación US Inc. colapsa. Su año fiscal termina y ha estado en quiebra desde 2008.
No hay aprobaciones presupuestarias del Congreso, solo funciona con vapores con un dólar fiduciario. Ahora, la Reserva Federal y el IRS cerrarán junto con ella.
Y no olvidemos a Blackrock, el brazo financiero del Estado Profundo, que controla más riqueza que naciones enteras.
Ya se han declarado en quiebra. Si un banco no cumple con Basilea III (no tiene respaldo de oro), cerrará el 1 de Octubre. El viejo sistema se está desmoronando.
Comienza la nueva República.
El 1 de Octubre, Estados Unidos comenzará su nuevo año fiscal con un billete estadounidense respaldado por oro como parte del reinicio monetario global.
No hay vuelta atrás. Ha llegado el momento del cambio y se extenderá por todos los rincones del planeta. Prepárense para el caos que se avecina. Este es el momento que hemos estado esperando.
La tormenta está sobre nosotros.. JFK- Q17 BQQQQQMM 💥 Perfecto!! Estamos Listos!!
Hacía muuuchos meses que no recomendaba que un vídeo se subtitulara al español; estas declaraciones del líder del Sombreros Blancos en Australia, Bossi. merecen esa calificación. Atención.
"Todo mandatario político [Imagino que se refiere a nivel mundial] o bien está bajo control, o está cooperando o simplemente son gente buena que está haciendo su trabajo. Otros se han retirado, con su jubilación, pero la realidad es que 'se han ido'.
Pero la pregunta es: '¿por qué esto se tiene que ocultar a la población? Porque los Sombreros Blancos todavía están 'limpiando' los últimos escalones de la pirámide [Iluminati] pero necesitan todavía a los 'tontos útiles' de la base de la pirámide para que puedan mapear el sistema por completo y arrestarlos.
Si comenzaran a ver políticos de alto nivel siendo arrestados, entrarían en pánico y escaparían. Y eso no es lo que quieren los Sombreros Blancos en este momento. Por eso lo están haciendo en silencio hasta que acaben con los últimos de estos conspiradores. Así es cómo se tiene que hacer"
Están pasando muchas cosas en el escenario mundial que no es lo que parece.
Los cambios que vienen son el resultado de seres de Luz que dan un paso adelante para hacer su parte en la transformación de tu mundo.
Los miembros de las comunidades Lightworking son conscientes de que un grupo está trabajando entre bastidores, llamado Alianza de la Tierra, en la introducción de la Nueva Tierra.
Sin embargo, ¡las cosas no están seguras de que sean lo que parecen!
Es importante reconocer que los líderes actuales del mundo que no están en sintonía con el Poder de la Luz resistirán la transferencia de su poder.
A medida que el Gran Suceso se acerca, aquellos que son verdaderamente leales a la Luz darán un paso al frente para ocupar su lugar en el escenario mundial.
Vemos muchos escenarios posibles desarrollándose, pero el resultado más dominante sugiere que muchos líderes mundiales que apoyan las agendas negativas están perdiendo su influencia.
Su control sobre las naciones ya ha disminuido, ya que manipulan los sistemas electorales para crear la ilusión de participación pública.
¡La conspiración que organiza eventos en el planeta selecciona a los ganadores mucho antes de la votación, operando en secreto detrás de las escenas!
Aunque su control permanece, comienzan a perder el control sobre la humanidad y la Tierra.
A medida que observas el desarrollo de estos escenarios globales, ¡es importante tener en cuenta que la ilusión es mucho más compleja de lo que parece a primera vista!
Lo que estás presenciando en este momento no es sólo una serie de eventos, sino más bien una ruptura gradual de una compleja ilusión que ha ocultado la verdad durante mucho tiempo.
Las figuras que orquestaron y mantuvieron esta ilusión están ahora en un estado de frenesí mientras se esfuerzan por conservar su poder e influencia.
Cada aspecto del mundo que has conocido se vuelve cuestionable, obligándote a reevaluar tus creencias, percepciones y comprensión de la realidad que te rodea.ñ
El tejido mismo de tu realidad se rompe, revelando los mecanismos y diseños ocultos que han moldeado tu existencia. Mientras eres testigo de este desarrollo, te das cuenta de que nada es lo que parece.
Mientras los muros de la ilusión se desmoronan, los rayos de luz envuelven tu realidad.
Esto te traerá claridad en medio del caos.
¡Sigue buscando la Luz dentro de ti y encuentra el Lugar de Paz en tus corazones!
Este es el lugar donde reside la verdadera esencia de tu existencia, está dentro de ti.
¡Acepta la transformación que se desarrolla a tu alrededor, porque es una señal de crecimiento y despertar!
¡Permite que la luz te guíe a través de las sombras de la incertidumbre, iluminando el camino por delante!
Mientras navegas por esta temporada de incertidumbre y agitación, ¡recuerda que no eres parte de la ilusión!
¡La verdad que buscas reside en tu alma, esperando a que la descubras y la abraces!
En tiempos de confusión y confusión, es esencial basarte en el conocimiento de que los desafíos que enfrentas son meramente ilusiones temporales que no definen quién eres en tu ser original.
Tu verdadero ser, la esencia de tu ser, reside en tu alma, la fuente de sabiduría y poder, que no se ve afectada por circunstancias externas.
Es un repositorio de infinitas posibilidades, esperando pacientemente a que aproveches las profundidades y descubras las verdades profundas que te guiarán a través de la tormenta.
En medio del caos y la incertidumbre que te rodea, recuerda que posees una brújula interior que te guiará hacia la claridad y el propósito.
Si te giras hacia dentro y escuchas los susurros de tu alma, encontrarás las respuestas que buscas y el consuelo que buscas.
¡Acepta el viaje del descubrimiento interno, porque dentro de tu ser se encuentra un tesoro de ideas y revelaciones que puede iluminar tu camino y empoderarte para navegar incluso los tiempos más oscuros con gracia y resistencia!
Mientras te enfrentas a ilusiones que nublan tu percepción y siembran semillas de duda en tu mente, ¡confía en la verdad inquebrantable dentro de ti!
Tu alma es un faro de luz en la oscuridad, una estrella guía que brilla intensamente para mostrarte el camino a seguir.
¡Acepta esta verdad, abraza tu sabiduría interior, y deja que esto sea tu ancla en los tormentosos mares de la vida!
Tu alma está lista para desbloquear estas profundas verdades que te harán libre y te guiarán a un ser más brillante en la Luz Superior.
Te amamos y respetamos, somos el Gran Concilio de Sirius.
Los puntos de color azul oscuro representan datos de un único hospital/centro de tratamiento,
los puntos de color azul claro representan datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes bases de datos administrativas
los puntos naranja representan datos del centro de información sobre venenos.
La línea de puntos muestra la media ponderada entre fuentes del 6,2%.
Fuentes de datos que utilizan el registro de casos ToxIC, que se basa principalmente en datos de EE. UU., pero también puede incluir datos de Canadá, Australia, Israel, Arabia Saudita y Tailandia. Una fuente de datos en Bélgica también contiene datos de Luxemburgo. Una fuente en Brasil contiene datos de un Centro de Información sobre Toxicología combinados con datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento. Las fuentes de datos de Chile y Dinamarca informaron sobre intoxicaciones por drogas/productos farmacéuticos únicamente. Una fuente de Portugal (3,8%) informó únicamente de intoxicaciones accidentales o no intencionales. Una fuente de datos de EE.UU. (16,5%) y la fuente etíope informaron sobre envenenamientos cometidos únicamente por mujeres.
El paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo y es la causa de intoxicación más común en los países de altos ingresos. En caso de sobredosis, el paracetamol provoca hepatotoxicidad dosis dependiente. La acetilcisteína es un antídoto eficaz, pero a pesar de su uso todavía se producen hepatotoxicidad y muchas muertes.
Esta revisión resume la sobredosis y la toxicidad de paracetamol (incluidos los mecanismos, los factores de riesgo, la evaluación de riesgos y el tratamiento). Además, resumimos la epidemiología de la sobredosis de paracetamol en todo el mundo. Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed sobre epidemiología y mortalidad por intoxicación desde el 1 de enero de 2017 hasta el 26 de octubre de 2022 para estimar las tasas de sobredosis de paracetamol, daño hepático y muertes en todo el mundo.
Las intoxicaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) representan un subconjunto grave de intoxicaciones y no se agruparon con las tasas generales. Las intoxicaciones por analgésicos representan el 8,0% de las intoxicaciones en las UCI en Francia [Citación184 ] y el 12,4% en Alemania [Citación185 ]. Una fuente iraní informó que el paracetamol representaba sólo el 0,7% de las intoxicaciones en las UCI [Citación186].
Opinión experta
El paracetamol está ampliamente disponible y, sin embargo, es sustancialmente más tóxico que otros analgésicos disponibles sin receta. Cuando hubo datos disponibles, estimamos que el paracetamol participa en el:
6% de las intoxicaciones,
el 56% de las lesiones hepáticas agudas graves y
la insuficiencia hepática aguda, y el
7% de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos.
Estas estimaciones están limitadas por la falta de datos disponibles de muchos países, particularmente en Asia, América del Sur y África. La reducción del daño causado por el paracetamol es posible mediante una mejor identificación de las sobredosis de alto riesgo y mejores regímenes de tratamiento.
Las sobredosis grandes y las que involucran paracetamol de liberación modificada son de alto riesgo y pueden abordarse mediante cambios legislativos.
1. Introducción
El paracetamol (acetaminofén) es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo y está disponible sin receta en la mayoría de los países.1 . Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2 . Se recomienda como tratamiento de primera línea para la mayoría de los casos de dolor y fiebre y su uso es seguro en niños de hasta un mes de edad, así como en mujeres embarazadas.3 . Viene en una variedad de formas y concentraciones, que incluyen tabletas orales, cápsulas y formulaciones líquidas, así como supositorios rectales.
En comparación con otros analgésicos disponibles sin receta, el paracetamol tiene un índice terapéutico relativamente estrecho. La toxicidad puede ocurrir después de errores de dosificación, ingestiones exploratorias accidentales en niños y sobredosis deliberadas de autolesión.
El paracetamol puede causar hepatotoxicidad grave con tan solo 10 g (o 200 mg/kg para pacientes de menos de 50 kg) en una sobredosis aguda.
La ingestión supraterapéutica repetida puede causar toxicidad en dosis sólo ligeramente superiores a la dosis terapéutica diaria máxima. 4 . Existe un antídoto eficaz contra el paracetamol (N-acetilcisteína o NAC); Sin embargo, a pesar de esto, la toxicidad del paracetamol sigue siendo la principal causa de insuficiencia hepática aguda (IFA) en la mayoría de los países de altos ingresos.5-10 .
Los casos graves pueden requerir un trasplante de hígado o provocar la muerte.9, 11.
Esta revisión explora estimaciones recientes de las tasas de sobredosis y hepatotoxicidad por paracetamol, incluidos el mecanismo, el diagnóstico y los tratamientos. Exploramos patrones globales de epidemiología del envenenamiento por paracetamol. A los efectos de esta revisión, definimos envenenamiento como el contacto, ya sea intencional o accidental, con una sustancia que puede causar daño.
1.1. Busqueda de literatura
Se realizaron dos búsquedas bibliográficas separadas para esta revisión.
Intentamos analizar los datos disponibles para determinar el número de exposiciones a intoxicaciones por paracetamol en todo el mundo ( Sección 5 ). Cuando no estuvieron disponibles datos específicos sobre el paracetamol, se utilizaron datos sobre analgésicos.
2. Descubrimiento y uso
El paracetamol es un derivado de la anilina. La acetanilida fue el primer derivado de anilina utilizado como antipirético y analgésico en 1886.1, 12 . Sin embargo, se encontró que tenía efectos tóxicos frecuentes (particularmente metahemoglobinemia) 13 y así comenzó la exploración de más derivados de anilina 1 .
Esto llevó al descubrimiento de la fenacetina y el paracetamol a finales del siglo XIX. 14, 15 . La fenacetina se consideró más segura y se utilizó con frecuencia durante unos 50 años 1,. Sin embargo, a finales de la década de 1940 se descubrió que el paracetamol era el metabolito principal menos tóxico de la fenacetina y la acetanilida y que no causaba metahemoglobinemia.1, 16. Esto, combinado con un bajo riesgo de nefrotoxicidad, hizo que el paracetamol estuviera disponible comercialmente en la década de 1950. 1, 14 ]. Otras preocupaciones sobre la seguridad de la aspirina en la década de 1970 llevaron al uso actual de primera línea del paracetamol como antipirético y analgésico.1, 14.
El mecanismo de acción del paracetamol aún no se comprende del todo. Se cree que los efectos antipiréticos se deben a la inhibición de la producción de prostaglandinas. 17 . Sin embargo, no muestra ningún efecto antiinflamatorio (cf. medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE)), lo que sugiere que sólo actúa de forma central y no periférica.17.
Los efectos analgésicos también pueden deberse a la interferencia con las vías descendentes del dolor serotoninérgico a través de su activación. 17 . Como tal, estos efectos analgésicos pueden ser inhibidos por los antagonistas de la serotonina. 17, 18 .
El paracetamol generalmente se considera un analgésico de primera línea y se prefiere a los AINE en ciertos grupos de pacientes. A pesar de esto, una revisión sistemática reciente encontró que había evidencia suficiente para el uso de paracetamol en sólo 4 de 44 condiciones dolorosas y evidencia de que no era efectivo para algunas indicaciones comunes. 19.
En uso terapéutico, el paracetamol se absorbe rápidamente alcanzando niveles terapéuticos después de 30 minutos y concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas. 20 . Se puede tomar paracetamol de liberación inmediata cada 4 a 6 h y de liberación modificada/prolongada (MR/ER) cada 8 h para mantener las concentraciones terapéuticas. 3 . La mayor parte del paracetamol se metaboliza mediante glucuronidación y sulfatación y estos metabolitos luego se excretan por vía renal. [1, 10, 21 ]. Las pequeñas cantidades restantes se convierten en N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un metabolito tóxico, o se excretan sin cambios en la orina. 1, 10, 21.
Mecanismo tóxico del paracetamol y mecanismo de acción de la acetilcisteína. El paracetamol se desintoxica principalmente mediante conjugados de glucurónido y sulfato que luego se excretan en la orina.
Un pequeño porcentaje es metabolizado por CYP2E1 al intermediario reactivo NAPQI. En condiciones normales, NAPQI puede desintoxicarse mediante reacción con glutatión para formar conjugados de cisteína y ácido mercaptopúrico. Si se agota el glutatión (por ejemplo, en una sobredosis de paracetamol), NAPQI se une a las macromoléculas celulares provocando la muerte de los hepatocitos. El antídoto acetilcisteína repone la cisteína, que es el factor limitante de la síntesis de glutatión.
3. Toxicidad
3.1. Mecanismo y manifestaciones de toxicidad.
El principal efecto tóxico del paracetamol es la hepatoxicidad. El paracetamol es un «proveneno» que ejerce su efecto tóxico a través del metabolito reactivo tóxico, NAPQI. Este metabolito está formado por las enzimas del citocromo P-450 (CYP), principalmente CYP2E1 y CYP3A4. NAPQI se forma en pequeñas cantidades en dosis terapéuticas donde se desintoxica fácilmente mediante conjugación con glutatión. 1, 10, 21 ].
En caso de sobredosis, puede haber una cantidad insuficiente de glutatión para desintoxicar NAPQI, lo que hace que se una a las proteínas celulares (formación de aductos) [10, 21 ]. NAPQI se une principalmente a los residuos de cisteína, pero también puede dañar proteínas en los residuos de metionina, triptófano y tirosina. 22 .
Las mitocondrias son un objetivo clave para la formación de aductos NAPQI. La formación de especies reactivas de oxígeno causa estrés oxidativo y conduce a la activación de la quinasa N-terminal c-jun (JNK). 23 ].
La enzima JNK se traslada a las mitocondrias, provocando disfunción mitocondrial, cese de la formación de ATP y rotura de la membrana mitocondrial. 23 . Esto conduce a la necrosis celular. El papel de las mitocondrias en la hepatotoxicidad por paracetamol se ha revisado ampliamente. 24-27 .
La lesión hepática grave provoca pérdida de la función hepática sintética y coagulopatía e hipoglucemia. La pérdida de las funciones metabólicas hepáticas conduce a encefalopatía y acidosis láctica. 20, 28 .
Las manifestaciones clínicas de hepatotoxicidad se retrasan y los niveles máximos de transaminasas séricas se producen dos o tres días después de la sobredosis. 10, 28 . Aproximadamente entre el 12 y el 13% de las sobredosis agudas provocan hepatotoxicidad incluso con tratamiento.29 , y del 2 al 5% progresa a insuficiencia hepática 30 y 0,2-0,5 % con resultado de muerte 30.
También puede ocurrir lesión renal aguda, incluso en ausencia de insuficiencia hepática, y puede retrasarse. 31, 32 ]. La nefrotoxicidad puede ser directa debido a la necrosis tubular. 31-34 de la producción renal de NAPQI o indican síndrome hepatorrenal 32 ,33.
El paracetamol también es una toxina mitocondrial directa y en concentraciones muy altas puede provocar depresión del sistema nervioso central (SNC). El coma puede ocurrir en ausencia de hepatotoxicidad u otros fármacos que causen depresión del SNC y puede provocar un retraso en el diagnóstico y tratamiento de la sobredosis de paracetamol. 35–37.
3.2. Factores de riesgo de toxicidad.
Varios factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad, principalmente al afectar las vías metabólicas del paracetamol.
3.2.1. Sobredosis masivas
La ingestión de sobredosis «masivas» (>30 g) aumenta la producción del metabolito reactivo NAPQI . Esto se verá exacerbado cuando las principales vías metabólicas se saturen. 10, 20. La sulfatación se satura en concentraciones más bajas que la glucuronidación. 38, que satura con una sobredosis masiva. El riesgo de hepatotoxicidad oscila entre el 13% y el 24% en pacientes que ingieren una sobredosis masiva.39 – 41 ]. La hepatotoxicidad puede ocurrir a pesar del tratamiento temprano con acetilcisteína dentro de las 8 h posteriores a la ingestión.39 – 41.
3.2.2. Presentación retrasada
Los síntomas de hepatotoxicidad pueden retrasarse hasta 48 h después de la ingestión. 28 . Incluyen náuseas, vómitos y dolor o sensibilidad abdominal, y pueden incitar a una persona a buscar atención. 10 .
La terapia con acetilcisteína debe iniciarse dentro de las 8 h posteriores a la ingestión para que sea más efectiva (descrito a continuación, 42 . Por lo tanto, los presentadores tardíos tienen mayor riesgo y a menudo ya tienen hepatotoxicidad grave. 20, 29.
3.2.3. Inductores enzimáticos
Los medicamentos que inducen la actividad de la enzima CYP2E1 del citocromo P450 (CYP), como la carbamazepina o la isoniazida, en teoría pueden aumentar la producción de NAPQI y contribuir a la toxicidad 3.
3.2.4. Agotamiento del glutatión
La desintoxicación de NAPQI depende de los niveles de glutatión. Las personas que están en ayunas, desnutridas o anoréxicas tienen un mayor riesgo de toxicidad debido a los niveles más bajos de glutatión. 44 . La hepatotoxicidad puede ocurrir a pesar de la ingestión o concentraciones por debajo de los umbrales tóxicos habituales. 45.
3.2.5. Consumo de alcohol
El consumo 45 . Esto puede deberse a la inducción de CYP2E1 43, 46, 47 o mala nutrición y reservas de glutatión más bajas 46. Se recomienda precaución contra el uso regular de paracetamol en este contexto.
Los consumidores crónicos de alcohol son una población con mayor probabilidad de sufrir sobredosis y que a menudo se presentan tarde, lo que podría ser responsable de peores resultados. 48 . También se ha informado que las personas que consumen crónicamente grandes cantidades de alcohol toman mayores sobredosis de paracetamol. 49 . Por lo tanto, esta asociación probablemente refleja tanto factores conductuales como metabólicos.
Por el contrario, la ingestión aguda de alcohol en el momento de una sobredosis de paracetamol protege contra el desarrollo de toxicidad.50 . El etanol también es un sustrato para las enzimas CYP responsables de la generación de NAPQI y compite con el paracetamol por el CYP2E1, reduciendo la cantidad de NAPQI que se produce. 43.
3.2.6. Ingestión de paracetamol de liberación modificada (MR) y de liberación prolongada (ER)
Las formulaciones de libe 51, 52 . El paracetamol ER está disponible en el mercado estadounidense y contiene 650 mg de paracetamol, 50 % de liberación inmediata y 50 % de liberación lenta. 53 . Tanto las formulaciones MR como ER están diseñadas para proporcionar alivio del dolor durante hasta 8 h.
La sobredosis de paracetamol MR se ha asociado con una absorción muy prolongada y múltiples picos. 54 en las concentraciones de paracetamol pueden ocurrir después de una sobredosis y los pacientes a menudo requieren un tratamiento prolongado debido a las concentraciones continuamente elevadas 51, 54, 55 . Puede haber formación de farmacobezoares 51, 56 lo que hace que la absorción sea aún más errática y esto también puede observarse en sobredosis masivas de paracetamol de liberación inmediata 39, 57 . Existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad incluso con el tratamiento temprano, probablemente debido a las dosis generalmente más altas y a una discrepancia entre el momento de administración de acetilcisteína y altas concentraciones de paracetamol.
Una revisión retrospectiva encontró que en Australia había una tasa cada vez mayor de sobredosis de paracetamol con la formulación MR y que a menudo implicaban un mayor número de comprimidos. 58 . Además, las muertes por esta formulación representaron un tercio del total de casos registrados entre 2009 y 201758.
Para el paracetamol ER, los primeros datos sugirieron un riesgo similar entre la liberación inmediata y la sobredosis de paracetamol ER. 59 . Sin embargo, desde entonces ha habido informes de picos retrasados y cruce de la línea del nomograma retrasado (donde el nivel inicial estaba por debajo de la línea de tratamiento y los niveles posteriores están por encima de la línea) 55.
Si bien en general se acepta que el nomograma de Rumack-Matthew (descrito a continuación, Sección 3.3.1) no se puede utilizar de manera segura para la evaluación de riesgos en la sobredosis por RM y ER 60 , no está claro si los riesgos documentados del paracetamol MR se extienden a la formulación ER.
El paracetamol MR tiene un Tmax más largo que el paracetamol ER 60 . Además, los productos MR y ER están formulados de manera diferente. Las tabletas MR utilizan un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa 53, y los comprimidos ER son comprimidos de dos capas en los que un lado contiene paracetamol de liberación inmediata y el otro de liberación lenta (en una formulación matricial) 59 .
Se necesitan más estudios para determinar los riesgos del paracetamol ER en comparación con las formulaciones de liberación inmediata y MR. En ausencia de estos, es prudente asumir que el riesgo es mayor para todas las preparaciones de paracetamol de liberación sostenida.
3.2.7. Ingestión supraterapéutica repetida y sobredosis escalonadas
Las ingestiones supraterapéuticas repetidas ocurren cuando los pacientes exceden las dosis recomendadas de paracetamol durante un período prolongado con fines terapéuticos. El dolor dental parece estar asociado con ingestiones supraterapéuticas repetidas, en comparación con otros tipos de dolor.61 .
La ingestión supraterapéutica repetida conlleva un mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparación con una sobredosis única aguda. En un estudio de un solo centro en los EE. UU., la hepatotoxicidad ocurrió en el 52% de los pacientes con sobredosis accidental (supraterapéutica repetida), en comparación con el 14% de aquellos con sobredosis deliberada. 62 . Esto fue a pesar de que el grupo accidental ingirió sobredosis más pequeñas 62 .
Los casos accidentales se presentaron más tarde y tenían más probabilidades de tener un trastorno crónico por consumo de alcohol, lo que probablemente contribuyó al aumento de la morbilidad. 62.
Otros estudios han comparado las sobredosis repetidas supraterapéuticas y deliberadas de paracetamol y de manera similar encontraron que la desventura terapéutica es un factor de riesgo de hepatotoxicidad y muerte.63, 64 . Aquellos que desarrollan hepatotoxicidad significativa típicamente tienen aminotransferasas elevadas en la presentación. 65, 66.
Las sobredosis repetidas también pueden ocurrir con intención de autolesionarse (a menudo denominadas sobredosis «escalonadas»). Al igual que aquellas con intención terapéutica, estas exposiciones tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparación con las sobredosis agudas de autolesión.67 . Es probable que esto se deba a un retraso en la presentación 67.
3.2.8. Otros factores de riesgo
Si bien los factores anteriores son los factores de riesgo mejor establecidos de toxicidad después de una sobredosis de paracetamol, están surgiendo otros factores de riesgo potenciales. Un gran estudio retrospectivo realizado en los EE. UU. encontró un riesgo significativamente mayor de lesión hepática aguda en personas infectadas con el virus de la hepatitis C y en personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) 44. La infección por el virus de la hepatitis C también se asoció con un mayor riesgo de progresión a enfermedad hepática grave y mortalidad. 44.
La NAFLD también se ha identificado como un factor de riesgo de lesión hepática tras una sobredosis de paracetamol. 44 . Se ha estimado que el mayor riesgo de NAFLD es similar al de la enfermedad hepática alcohólica. 68. Es probable que este riesgo esté relacionado con la NAFLD, más que con la obesidad en sí, ya que algunos estudios no han demostrado un mayor riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en personas obesas en comparación con personas no obesas.69, 70.
Se ha postulado que el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en un individuo obeso dependerá de la presencia de NAFLD y del equilibrio de factores protectores (p. ej., mayor glucuronidación, mayor volumen de distribución, absorción más lenta y actividad reducida de CYP3A4) y factores negativos (aumento de la hepatotoxicidad por paracetamol). Actividad CYP2E1, menores reservas de glutatión) 71.
Se ha identificado que los polimorfismos genéticos en las enzimas responsables del metabolismo del paracetamol tienen el potencial de aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Heruth y otros 72 han revisado 147 polimorfismos de un solo nucleótido potencialmente asociados con la hepatotoxicidad del paracetamol.
Se necesitan más estudios para determinar la relevancia clínica de estos polimorfismos.72]. Es posible que la variabilidad genética pueda explicar las elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) en adultos sanos a los que se les administra paracetamol en la dosis terapéutica máxima de 4 g por día, y los raros casos de lesión hepática aguda en dosis terapéuticas. 72 . En un estudio genético de sujetos que tomaban paracetamol terapéutico, se analizaron 20 genes implicados en el metabolismo del paracetamol y en el desarrollo de lesión hepática inducida por fármacos (DILI). 73 . El único gen asociado con la ALT máxima fue SULT1E1 , que produce la enzima miembro 1 de la familia sulfotransferasa 1E.73.
3.3. Evaluación de riesgos de sobredosis de paracetamol
Los biomarcadores ayudan a determinar el riesgo de toxicidad, la necesidad de tratamiento y la eficacia del tratamiento. Las pruebas habituales que se utilizan para guiar el tratamiento de la sobredosis de paracetamol son: concentración sérica de paracetamol, pruebas de función hepática (particularmente alanina y aspartato aminotransferasas, ALT y AST) y índice internacional normalizado (INR).
3.3.1. Concentraciones de paracetamol y nomograma de Rumack-Matthew
La concentración de paracetamol se representa en función del tiempo desde la ingestión en el nomograma de Rumack-Matthew.74. Este nomograma se utiliza para ayudar a estimar el riesgo de toxicidad hepática y, por tanto, si está indicado el tratamiento con acetilcisteína (ver Sección 4.2 ) 75 .
Las concentraciones que se encuentran por encima de la línea indican que los pacientes necesitan acetilcisteína y las concentraciones superiores al doble de la línea indican un riesgo aún mayor.74. Algunas guías indican un aumento de la dosis de acetilcisteína en estos casos 74 . El nomograma de Rumack-Matthew no es útil para predecir el riesgo de presentaciones tardías (>24 h) o sobredosis repetidas.74, 75.
Si bien el nomograma de Rumack-Matthew se utiliza en la mayoría de los países, el Reino Unido ahora utiliza un nomograma con una línea inferior (la mitad del umbral de tratamiento original) 76–78. Este nuevo nomograma se introdujo en 2012 debido a un caso fatal aislado en el que la concentración de paracetamol estaba por debajo de la línea del nomograma y no se administró ningún tratamiento.77, 78 ]. La línea inferior del nomograma ha aumentado considerablemente el número de pacientes que reciben acetilcisteína, aumentando los costos de atención médica. 77,79 . Estos pacientes pueden estar expuestos innecesariamente a la acetilcisteína y posibles reacciones adversas. 76, 77. Además, varios estudios han demostrado que los pacientes con niveles más bajos de paracetamol tienen una mayor tasa de experimentar efectos adversos cuando son tratados con NAC. 77, 80.
3.3.2. Alanina y aspartato aminotransferasa (ALT y AST)
ALT y AST son enzimas hepáticas que se liberan a la sangre después del daño celular hepático y se utilizan para diagnosticar o excluir una lesión hepática aguda.42, 76 . Las dosis terapéuticas de paracetamol pueden provocar pequeños aumentos de las enzimas hepáticas con un tratamiento prolongado.81 ]. Sin embargo, las aminotransferasas vuelven a los rangos normales con el tratamiento continuo. Después de una sobredosis aguda, ALT/AST puede aumentar después de 8 h 42 , sin embargo, pueden permanecer dentro del rango normal hasta 24 h antes de que la hepatotoxicidad se haga evidente 82.
La tasa de aumento de ALT/AST parece importante, siendo los niveles iniciales de aminotransferasa los más altos en los pacientes que desarrollaron la toxicidad más grave.83 . Entre la presentación y el pico de aminotransferasa, la ALT y la AST generalmente aumentan en una proporción de 1:1. 84 . La ALT generalmente cae más lentamente que la AST, y una relación AST:ALT <0,4 indica que las aminotransferasas han alcanzado su punto máximo y están cayendo.84 . Si la relación AST:ALT es > 2 en el momento de la presentación, esto puede presagiar peores resultados y también se ha asociado con el uso crónico excesivo de etanol. 84 . La mayor gravedad de la hepatotoxicidad también se asocia con una caída más lenta de la AST y de la relación AST:ALT. 84.
La lesión hepática inducida por paracetamol provoca elevaciones marcadas de las aminotransferasas, en comparación con la mayoría de las otras causas de lesión hepática. La hepatotoxicidad inducida por paracetamol generalmente se define como AST o ALT > 1000 UI/L. En pacientes con toxicidad grave, son posibles concentraciones de aminotransferasas > 10 000 UI/L; sin embargo, una vez que se diagnostica la hepatotoxicidad, el pronóstico está mejor indicado por otros marcadores, por ejemplo, INR, pH y lactato (consulte la Sección 3.3.5 ).
La ALT/AST a menudo se mide en el momento de la presentación y periódicamente para indicar la necesidad de continuar el tratamiento. Vale la pena señalar que ALT/AST no es específico para la lesión hepática y también puede carecer de sensibilidad en la lesión hepática temprana.42, 85, 86.
3.3.3. El producto de multiplicación de paracetamol-aminotransferasa.
El producto de multiplicación de ALT y la concentración de paracetamol se ha propuesto como una herramienta de estratificación de riesgo para predecir la hepatotoxicidad después de una sobredosis de paracetamol. 87 . Un beneficio es que este método se puede utilizar cuando se desconoce el momento exacto de la ingestión y para sobredosis escalonadas y supraterapéuticas. La precisión diagnóstica de este producto ha sido confirmada, con un producto de multiplicación inicial de > 10.000 mg/L x UI/L fuertemente asociado con hepatotoxicidad 88 . Era muy poco probable que los pacientes con un producto <1500 mg/L x UI/L desarrollaran hepatotoxicidad 88 . También se ha demostrado que esta herramienta es precisa para la sobredosis de paracetamol por RM 89 . Una revisión sistemática reciente ha concluido que el producto de multiplicación de paracetamol-aminotransferasa puede complementar el nomograma de Rumack-Matthew, especialmente para presentaciones tardías e ingestiones escalonadas.90.
3.3.4. Ratio normalizado internacional (INR)
El INR se utiliza para determinar la gravedad de la hepatotoxicidad, ya que el hígado es responsable de la producción de muchos factores de coagulación.42 . Sin embargo, la sobredosis de paracetamol y acetilcisteína pueden causar directamente un INR ligeramente prolongado y, por lo tanto, la prueba sólo es útil en hepatotoxicidad establecida.91 . Los niveles de INR se utilizan luego para indicar la gravedad, el pronóstico y la duración del tratamiento con acetilcisteína.74.
3.3.5. Criterios de derivación a la unidad hepática
Estas investigaciones guían el tratamiento con acetilcisteína y estratifican el riesgo. Las pautas varían internacionalmente, sin embargo, generalmente ALT >1000 U/L se considera un indicador de lesión hepática grave, y INR >3 indica insuficiencia hepática aguda (ALF) y justifica la derivación a la unidad hepática.74 . Otros criterios que justifican la derivación a una unidad hepática especializada incluyen: oliguria o creatinina > 200 micromol/L, acidosis (pH < 7,3) o lactato > 3 mmol/L, hipoglucemia, trombocitopenia, hipotensión y encefalopatía (ver Sección 4.7).74.
3.3.6. Nuevos biomarcadores
Existen muchos otros biomarcadores potenciales para predecir el desarrollo de toxicidad hepática y guiar el tratamiento.42, 75, 76, 86 ]. Los biomarcadores ideales detectarían el daño hepático antes que la ALT y el INR y también predecirían la gravedad y el pronóstico. Los candidatos prometedores incluyen marcadores de daño mitocondrial y necrosis y aductos de proteína de paracetamol que miden el metabolito tóxico NAPQI unido a proteínas celulares. 42, 75, 76, 82 ]. Se ha demostrado que los aductos de paracetamol-proteína son marginalmente superiores a los biomarcadores tradicionales para predecir la lesión hepática aguda y pueden diagnosticar la hepatotoxicidad inducida por paracetamol en ausencia de antecedentes de ingestión.38, 82, 92, 93].
4. Tratamiento de la sobredosis de paracetamol
4.1. Carbón
El carbón activado se une al paracetamol y, por lo tanto, puede reducir la cantidad de paracetamol absorbido en el tracto gastrointestinal. 94 ]. Puede ser útil en sobredosis agudas de paracetamol que se presentan en centros de atención primaria dentro de las 2 h posteriores a la ingestión (o 4 h para sobredosis «masivas» o exposiciones a preparaciones de RM/ER) 74 . Sin embargo, no es útil en pacientes que ingieren formulaciones líquidas debido a la rápida absorción. 74 . Tampoco se recomienda después de ingestiones supraterapéuticas repetidas 74 . El carbón vegetal puede reducir las concentraciones máximas de paracetamol, la necesidad de NAC y disminuir el riesgo de hepatotoxicidad. 39, 95.
4.2. N-acetilcisteína (NAC)
La NAC es el pilar del tratamiento de la sobredosis de paracetamol. La NAC restaura el glutatión al reponer la cisteína, el factor limitante de la síntesis de glutatión. 96, 97 ]. Esto permite la desintoxicación de NAPQI y previene la hepatotoxicidad en la mayoría de los casos. 98 ]. El riesgo de desarrollar hepatotoxicidad se reduce sustancialmente cuando se administra NAC dentro de las 8 h posteriores a la ingestión. 21].
Antes de la disponibilidad del tratamiento con NAC, la morbilidad y mortalidad después de una sobredosis de paracetamol eran considerables; muchos desarrollaron lesión hepática aguda y entre el 3 y el 5% murieron 99, 100 ]. Desde que la acetilcisteína se ha convertido en el tratamiento estándar, las muertes son raras, menos del 1% en la mayoría de las cohortes. 94.
Se han utilizad 101 . Ambas vías son efectivas, aunque la formulación intravenosa ahora se usa más comúnmente y tiene ventajas cuando hay factores que pueden afectar la absorción oral, incluidos vómitos, afecciones gastrointestinales o evidencia de insuficiencia hepática. 29 . Varios regímenes intravenosos han sido objeto de ensayos clínicos y el «régimen de 3 bolsas» fue el más común durante muchos años 74, 94, 101. El uso de regímenes simplificados de «2 bolsas» reduce las reacciones adversas a los medicamentos, pero tiene una eficacia comparable. 74, 102-104 . La modificación más simple es una bolsa de 200 mg/kg entregada en 4 h, seguida de una bolsa de 100 mg/kg entregada en 16 h.Citación74 . Los regímenes de dos o tres bolsas también se pueden combinar en una bolsa de infusión administrada con tasas variables, lo que puede reducir el riesgo de lagunas en el tratamiento.105.
A veces se utilizan regímenes abreviados de NAC en el tratamiento de la ingestión supraterapéutica repetida. En Australia, se utiliza un régimen de NAC de 8 h en ingestiones supraterapéuticas repetidas donde la ALT permanece estática y las concentraciones de paracetamol permanecen bajas.74 ]. Un estudio retrospectivo indicó que esto probablemente sea seguro (no hubo casos de nueva presentación con hepatotoxicidad) y reduce la duración de la estancia hospitalaria.106 ]. En los EE. UU., el protocolo del Rocky Mountain Poison and Drug Center trata a los pacientes con ingestión supraterapéutica repetida con 12 h de NAC, y el tratamiento solo continúa si ALT/AST aumenta o la concentración de paracetamol es elevada.107].
Cada vez se reconoce más que la dosificación de NAC en función del peso corporal puede no ser suficiente para prevenir lesiones en pacientes que toman dosis altas de paracetamol. Esto ha llevado a la práctica de aumentar la dosis de NAC en pacientes de alto riesgo. Por ejemplo, duplicar la dosis de NAC administrada en la segunda o tercera bolsa cuando las concentraciones de paracetamol son más del doble de la línea del nomograma reduce el riesgo de hepatotoxicidad.39, 74 . Recientemente se han revisado los regímenes de dosificación óptimos de NAC y las direcciones futuras 108.
Se utilizan biomarcadores que incluyen enzimas hepáticas, INR y concentraciones de paracetamol para guiar la duración de la NAC.74 . Se deben administrar infusiones prolongadas de NAC en pacientes de alto riesgo (p. ej., pacientes con concentraciones de paracetamol persistentemente elevadas o hepatotoxicidad establecida) 74.
4.3. metionina
Antes del uso activo de acetilcisteína, se utilizaban otros tratamientos como la metionina.Citación94,Citación99,Citación109 ]. Al igual que la NAC, la metionina es un antídoto utilizado para aumentar el glutatión y tratar o prevenir la hepatotoxicidad.Citación109 ]. Aunque se administra principalmente por vía oral, se ha administrado por vía intravenosa.Citación99,Citación109,Citación110 ]. La metionina puede causar efectos secundarios gastrointestinales, neurológicos o cardiovasculares que limitan su aceptabilidad.Citación109,Citación110 ] por lo que ya no se recomienda de forma rutinaria. Aunque inicialmente la OMS consideró que tenía un perfil de eficacia y seguridad similar al de la acetilcisteína.Citación94 ], la metionina ya no figura en la Lista de Medicamentos Esenciales más reciente de la OMS [Citación2].
4.4. Cimetidina
La cimetidina es un antagonista del receptor de histamina-2 y un inhibidor del CYP2E1.Citación111 ]. Basado en esta inhibición, se ha propuesto como un tratamiento potencial para la sobredosis de paracetamol.Citación111 ]. Hay muchos estudios en animales que muestran que la cimetidina reduce la hepatotoxicidad del paracetamol, resumidos por Mullins et al [Citación111 ]. Sin embargo, lamentablemente no se ha demostrado la eficacia clínica en humanos, aunque se han realizado estudios pequeños con pocos pacientes de alto riesgo.Citación111].
4.5. fomepizol
El fomepizol es mejor conocido como tratamiento para la intoxicación por alcohol tóxico, donde inhibe la alcohol deshidrogenasa.Citación112 ]. Recientemente se ha propuesto fomepizol como tratamiento para prevenir la hepatotoxicidad tras una sobredosis de paracetamol. El mecanismo no está relacionado con la alcohol deshidrogenasa, pero se cree que es el resultado de dos funciones.Citación112 ]. Fomepizol inhibe CYP2E1, reduciendo la conversión de paracetamol en NAPQI.Citación112 ]. En segundo lugar, también puede prevenir la activación de la enzima JNK y la disfunción mitocondrial resultante.Citación112,Citación113].
La evidencia para el uso de fomepizol en este contexto proviene principalmente de modelos animales [Citación113 ] y series de casos pequeños [Citación114,Citación115 ]. La interpretación de los resultados de series de casos observacionales ha sido controvertida [Citación112,Citación116,Citación117 ]. Algunos han abogado por el uso de fomepizol como complemento de la NAC en sobredosis masivas.Citación114 ]. Otros han pedido la necesidad de realizar grandes estudios comparativos para generar evidencia antes de que el fomepizol se considere un tratamiento recomendado.Citación116 ]. Si los primeros resultados prometedores se replican en ensayos clínicos sólidos, el fomepizol podría cubrir una necesidad no cubierta en este espacio, particularmente para los pacientes en los que la NAC es menos efectiva (sobredosis masiva, presentación tardía).
4.6. Calmangafodipir
La superóxido dismutasa de manganeso es una proteína mitocondrial que elimina los radicales libres y puede prevenir lesiones mitocondriales. Dosis tóxicas de paracetamol inhiben la superóxido dismutasa de manganeso en estudios con animales [Citación118 ]. Restaurar o imitar la actividad de la superóxido dismutasa de manganeso podría usarse como tratamiento para la sobredosis de paracetamol. El calmangafodipir es un mimético de la superóxido dismutasa.Citación119 ]. Se ha utilizado con éxito en ensayos de fase 2 para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia mediada por estrés oxidativo. En un pequeño estudio en el que se utilizó calmangafodipir como complemento de la NAC en caso de sobredosis de paracetamol, no se identificaron problemas de seguridad.Citación119 ]. Ese ensayo también encontró que el calmangafodipir puede reducir los biomarcadores de lesión hepática; sin embargo, el tamaño y el diseño de la muestra no tenían la potencia necesaria para estudiar la eficacia, y la mayoría de los pacientes inscritos tenían un riesgo bajo de hepatotoxicidad.Citación119 ]. Se necesitan más estudios diseñados para evaluar la eficacia. Recientemente se han revisado fomepizol, calmangafodipir y otras posibles dianas terapéuticas para la hepatotoxicidad por paracetamol. 120].
4.7. Trasplante de hígado
En pacientes con insuficiencia hepática grave y pronóstico grave, se considera el trasplante hepático ortotópico.Citación121 ]. Los criterios de Kings College se utilizan ampliamente para predecir la probabilidad de que los pacientes mueran sin un trasplante de hígado.Citación121,Citación122 ]. Existe cierta controversia en torno a los beneficios del trasplante de hígado después de una sobredosis de paracetamol, y una revisión sistemática sugiere que el trasplante puede conferir pocos beneficios en la supervivencia a largo plazo.Citación121,Citación123].
4.8. Falta de directrices de tratamiento globales.
Las guías de práctica clínica permiten consolidar los materiales disponibles para guiar áreas como el diagnóstico, las recomendaciones de tratamiento y el seguimiento. Por lo general, son fáciles de navegar y brindan instrucciones claras sobre el curso de manejo de la afección sospechada. Su uso es invaluable en una variedad de afecciones con resultados potencialmente graves, incluida la intoxicación por paracetamol. Sin embargo, aparte del desarrollo de las directrices de Australia y Nueva Zelanda, aquellas que brindan orientación sobre el tratamiento de esta afección no están disponibles ni son de libre acceso.Citación74 ]. Es posible que muchos países hayan establecido pautas nacionales o regionales, aunque es posible que solo sean accesibles a través de recursos en línea basados en suscripción o mediante contacto con un Centro de información sobre venenos (PIC). Sin embargo, el desarrollo de directrices globales consistentes es difícil ya que el tratamiento de la intoxicación por paracetamol no es un enfoque único que sirva para todos. Varios países han adoptado regímenes alternativos de NAC o incluso límites de corte más bajos para iniciar el tratamiento basándose en el nomograma de Rumack-Matthew.Citación101 ]. Dinamarca incluso renuncia al uso de este nomograma y trata a todos los pacientes con un ciclo completo de NAC independientemente de las concentraciones de paracetamol.Citación80].
5. Epidemiología de la sobredosis de paracetamol
5.1. Metodología para estimar el impacto de la sobredosis de paracetamol a nivel mundial
La estrategia de búsqueda realizada para esta sección de la revisión se describe arriba (Sección 1.1) y con más detalle en Métodos complementarios.
Los datos se presentan como recuentos anuales por 100.000 habitantes donde se pudo determinar una población de cuenca y/o como un porcentaje de todas las exposiciones a intoxicaciones. Cuando fue posible, calculamos las tasas de letalidad dividiendo el número de muertes por intoxicación por causas específicas por el número de exposiciones.
Los promedios ponderados se calcularon mediante un metanálisis para tener en cuenta la heterogeneidad entre las fuentes de datos. El metanálisis se realizó en R 4.0.4. Para obtener detalles completos, incluidas las definiciones de analgésicos, DILI y ALF/ALI, consulte Métodos complementarios.
5.2. Disponibilidad de datos por región
Hubo un total de 115 fuentes de datos que contenían información sobre intoxicaciones por analgésicos y/o paracetamol. Los países de Europa, América del Norte y Asia fueron las mayores fuentes de contribución (Figura complementaria S1). Los datos disponibles no son proporcionales a la población 124 , y muchos continentes proporcionaron pocos datos. Algunas publicaciones incluían datos de varios países, aunque a menudo se trataba de países dentro de la misma zona geográfica. Dentro de los países, algunos conjuntos de datos contienen información de determinadas regiones únicamente. Además, las fuentes de datos disponibles diferían según el país. Como tal, en las figuras, los puntos de datos para cada país han sido codificados por colores según el tipo de fuente de datos: centros de información sobre intoxicaciones, un solo hospital/centro de tratamiento y múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes conjuntos de datos administrativos.
5.3. Exposiciones generales e intencionales
5.3.1. Tarifas como porcentaje
Cuando hubo datos disponibles, encontramos una media ponderada del 9,7% (rango 0,7-40,2%) de los casos de intoxicación atribuibles a analgésicos (Figura complementaria S2) 125-157 . Dinamarca tuvo la mayor proporción de intoxicaciones atribuibles a analgésicos con un 40,2%, señalando que se trataba de una proporción de intoxicaciones por drogas únicamente y no de todas las intoxicaciones 133 . La tasa más baja fue reportada por un Centro de Información sobre Toxicología alemán [151.
El paracetamol representó un promedio del 6,2% (rango 0,5-34,9%) de las intoxicaciones en las que había datos disponibles 125–131, 133, 135, 136, 138, 140, 142–144, 148, 150, 156–183 (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1). Representa más de una cuarta parte de todas las intoxicaciones por drogas en Dinamarca [Citación133 ] y de todas las intoxicaciones en una cohorte de > 17 000 pacientes en Australia [Citación159 ]. Croacia tuvo muy pocas intoxicaciones por paracetamol (<1%) [Citación162].
Figura 3. Porcentaje de intoxicaciones relacionadas con paracetamol. Los puntos de color azul oscuro representan datos de un único hospital/centro de tratamiento, los puntos de color azul claro representan datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes bases de datos administrativas, mientras que los puntos naranja representan datos del centro de información sobre venenos. La línea de puntos muestra la media ponderada entre fuentes del 6,2%.*Se refiere a fuentes de datos que utilizan el registro de casos ToxIC, que se basa principalmente en datos de EE. UU., pero también puede incluir datos de Canadá, Australia, Israel, Arabia Saudita y Tailandia. Una fuente de datos en Bélgica también contiene datos de Luxemburgo. Una fuente en Brasil contiene datos de un Centro de Información sobre Toxicología combinados con datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento. Las fuentes de datos de Chile y Dinamarca informaron sobre intoxicaciones por drogas/productos farmacéuticos únicamente. Una fuente de Portugal (3,8%) informó únicamente de intoxicaciones accidentales o no intencionales. Una fuente de datos de EE.UU. (16,5%) y la fuente etíope informaron sobre envenenamientos cometidos únicamente por mujeres.
Las intoxicaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) representan un subconjunto grave de intoxicaciones y no se agruparon con las tasas generales. Las intoxicaciones por analgésicos representan el 8,0% de las intoxicaciones en las UCI en Francia [Citación184 ] y el 12,4% en Alemania [Citación185 ]. Una fuente iraní informó que el paracetamol representaba sólo el 0,7% de las intoxicaciones en las UCI [Citación186].
Para las fuentes que informaron únicamente exposiciones intencionales, las intoxicaciones por analgésicos representaron el 16,3% (rango 6,2-29,2%) (Figura complementaria S3) 135, 148, 187–192].
Las intoxicaciones intencionales por paracetamol representaron el 11,8% (rango 1,8-37,3%) de todas las intoxicaciones intencionales, la más alta en Nueva Zelanda y la más baja en Croacia 125–128, 144, 148, 157, 162, 193, 194 ] (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, Tabla complementaria S1).
5.3.2. Tasas por 100.000 habitantes por año
Encontramos una media ponderada de 11,5 (rango 0,1-88,9) intoxicaciones por analgésicos por 100.000 habitantes por año, la más baja en China y Botswana (Figura complementaria S4) [Citación125–128, 130–134, 136, 139, 145-157 ]. En promedio, las ingestiones intencionales de analgésicos contribuyeron a 4,9 (rango 0,4-26,0) intoxicaciones por 100.000 habitantes por año, con datos solo disponibles para cuatro países (Figura complementaria S5) 148, 188, 192, 195.
El paracetamol estuvo involucrado en un promedio de 7,4 (rango 0,1-63,6) intoxicaciones por 100.000 habitantes por año 58, 125–128, 130, 131, 133, 136,C 148,C 150, 156–160, 162, 163, n166, 168, 169, 171, 172, 174, 176–182, 196–200 (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1). La tasa más baja se informó en una fuente de datos que informaba únicamente sobre mujeres, en Etiopía [Citación163 ]. Australia tuvo la tasa más alta reportada con 63,6 por 100.000 habitantes por año [Citación182 ]. Centrándonos en las exposiciones intencionales, hubo 5,4 (rango 0,2-31,9) intoxicaciones intencionales por paracetamol por cada 100.000 habitantes por año [ 58, 125–128, 148,C 157,C 162, 194, 196,C 197, 200 ] (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1).
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5.4. Tasas de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática.
En general, el paracetamol representó una media ponderada del 55,7% (rango 50,0-77,8%) de lesión hepática aguda grave (ALI) y/o IHA.Citación201-208 ] y 7,3% (rango 1,2-29,2%) de lesión hepática inducida por fármacos (DILI) [Citación209-219 ] . El país con el mayor porcentaje de casos de DILI causados por paracetamol fue Estados Unidos con casi el 30% [Citación217 ] seguido por Pakistán con un 16% [Citación215 ]. Para las fuentes que examinan las causas de ALI/ALF, Escocia y Australia tuvieron el mayor número de casos relacionados con el paracetamol con aproximadamente el 78% [Citación204 ] y 63% [Citación201 ], respectivamente.
5.5. Muertes
Cuando había datos disponibles, los analgésicos contribuyeron a 0,1 (rango 0,0003-0,7) muertes por 100.000 habitantes por año (Figura complementaria S6) 125–128,C 157, 195, 220–224 ]. Cuando se eliminaron las fuentes de datos que incluían opioides, esta cifra se redujo a 0,04/100.000. Las fuentes que informaron sobre el paracetamol solo encontraron resultados similares, con una media ponderada de 0,04 (rango 0,0001-0,3) muertes por 100.000 habitantes por año atribuibles al paracetamol ) 58, 125–128, 148, 153, 157, 160,C 196, 221,C 222, 224–228.
Hubo varias limitaciones que afectaron la cantidad y el tipo de datos que se recopilaron. Al realizar una búsqueda bibliográfica únicamente a través de PubMed, es posible que se hayan omitido algunos estudios relevantes. Aunque es posible que estos datos se hayan publicado en informes anuales, no todos los países tienen un PIC y también hay una clara falta de representación de los países de ingresos bajos y medianos en los datos disponibles. Utilizando el directorio de centros de toxicología de la OMS, se enviaron correos electrónicos a 280 PIC diferentes, pero solo hubo 11 respuestas directas y 66 correos electrónicos que no se pudieron entregar. Más de 50 sitios web eran inaccesibles y, aunque algunos PIC contaban con un informe anual, muchos no informaban sobre los datos necesarios para este análisis. Muchos sitios web eran un enlace directo al hospital en el que trabajaba el PIC en lugar del PIC en sí y muchos no contenían ningún informe anual. Los datos presentados en idiomas distintos del inglés pueden haberse interpretado incorrectamente y, como tal, algunos datos pueden no ser precisos.
Los modelos operativos de PIC varían en todo el mundo. Algunos brindan asesoramiento únicamente a los profesionales de la salud, mientras que otros también incluyen al público en general. Algunos actúan como servicios de toxicología dentro de los hospitales, mientras que otros brindan asesoramiento por teléfono o mediante un modelo híbrido con bases de datos en línea (como el Reino Unido, Nueva Zelanda y los Países Bajos). Esto podría dar lugar a variabilidad en las tasas registradas. Se hicieron intentos para identificar las poblaciones de cuenca para permitir el cálculo de las tasas de población, sin embargo, esto no estaba disponible en gran parte de la literatura, lo que resultó en el uso de tasas como porcentaje cuando estaban disponibles. Algunas fuentes de datos solo proporcionaron tasas sin proporcionar datos sin procesar ni poblaciones de captación [Citación195,Citación196 ] y como tales fueron excluidos del cálculo de las medias ponderadas. Además, algunos países tenían datos de determinadas regiones únicamente. Es poco probable que regiones particulares sean representativas de un país completo, lo que puede reducir la precisión de estos resultados.
Los datos de muerte provinieron de una variedad de fuentes de datos, incluidos centros toxicológicos donde se buscan datos de resultados (p. ej., EE. UU.), hospitales individuales y datos de estadísticas de muerte nacionales/forenses/coroniales. Cada una de estas fuentes de datos tiene sus limitaciones; por ejemplo, los conjuntos de datos de centros toxicológicos y hospitales no capturan las muertes fuera del hospital, y algunos pacientes se perderán durante el seguimiento del centro toxicológico. Los conjuntos de datos que utilizan datos coronales/forenses pueden sobrestimar los casos al contar aquellos en los que se detectó paracetamol en sobredosis de múltiples fármacos, pero no se produjo hepatotoxicidad. No hubo un patrón claro entre la fuente de datos y la estimación , lo que indica que la variabilidad puede deberse a diferencias específicas de cada país, así como a la captura de datos.
Muchas publicaciones contenían exclusiones como la edad o el sexo, y excluimos las fuentes de datos pediátricos únicamente, ya que es probable que las tasas sean muy diferentes de las tasas de toda la población donde predomina la sobredosis intencional. Algunas fuentes se limitaron únicamente a intoxicaciones por drogas, lo que probablemente dé lugar a la variedad de estimaciones observadas. Las definiciones de analgésicos no fueron consistentes en toda la literatura. Se intentó eliminar los datos relacionados con los opiáceos; sin embargo, a veces esto no fue posible porque los autores del estudio original ya agruparon los datos. Las consultas de los centros de toxicología no estaban bien definidas y pueden incluir exposiciones además de llamadas con respecto a información general, así como retiros del mercado por la misma exposición; por esta razón, solo incluimos datos de las exposiciones de los centros de toxicología.
6. Disponibilidad de paracetamol y sus impactos
6.1. Ventas fuera de farmacia, ventas en farmacia y restricciones de tamaño de paquete
El paracetamol está disponible sin receta en la mayoría de los países. Es uno de los analgésicos de venta libre (OTC) más comunes utilizados en sobredosis suicidas.Citación231 ]. Un estudio realizado en Irlanda encontró que el paracetamol se utilizó en más de la mitad de todas las sobredosis de medicamentos de venta libre.Citación232 ]. Los volúmenes que se pueden comprar y la disponibilidad de ventas no farmacéuticas difieren sustancialmente a nivel mundial (tabla 1). Un estudio de 21 países europeos encontró que más de la mitad de los países participantes, incluidos Francia, Italia y Suiza, no tenían paracetamol disponible para su compra fuera de las farmacias y que la tasa de consultas sobre intoxicaciones relacionadas con el paracetamol fue posteriormente menor en la mayoría de estos países.Citación233 ]. Países como el Reino Unido, Dinamarca e Irlanda permiten la venta de paracetamol fuera de las farmacias, aunque el tamaño de los envases está limitado a 5-8 g.Citación233 ]. La introducción de la venta de paracetamol en puntos de venta no farmacéuticos en Suecia en 2009 se asoció con un aumento en la tasa de intoxicaciones por paracetamol [Citación234 ], sin embargo, se reintrodujeron restricciones en 2015 [Citación233].
Más de dos tercios de los países europeos tienen restricciones en el tamaño de los envases de paracetamol en las farmacias, que van de 8 a 30 g.Citación233 ]. El número de consultas sobre intoxicaciones relacionadas con el paracetamol fue mayor en algunos de estos países [Citación233].
En EE. UU. y Canadá, el paracetamol está disponible fuera de las farmacias en paquetes muy grandes [Citación30 ]. El paracetamol estuvo involucrado en casi la mitad de los suicidios/intentos de suicidio utilizando analgésicos de venta libre en los EE. UU.Citación235].
En Singapur, el paracetamol se puede vender fuera de las farmacias sin restricciones.Citación30 ]. En Australia, y de manera similar en Nueva Zelanda, se pueden vender fuera de las farmacias productos que contienen hasta 20 comprimidos de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata.Citación236,Citación237 ]. No existen límites legales sobre la cantidad máxima (número de paquetes) de paracetamol que se puede comprar fuera de las farmacias. En Australia y Nueva Zelanda, en las farmacias los clientes pueden comprar paquetes de hasta 100 comprimidos de paracetamol de liberación inmediata sin la intervención de un farmacéutico.Citación236,Citación237].
6.2. RM/ER Paracetamol
El paracetamol MR presenta un desafío importante en caso de sobredosis y es más peligroso que el paracetamol de liberación inmediata. Puede causar hepatotoxicidad a pesar del tratamiento temprano con NAC, y el tratamiento con carbón y un aumento de NAC no son efectivos para prevenir la hepatotoxicidad incluso en aquellos que se presentan temprano.
Tras una decisión de la Agencia Europea de Medicamentos, países de la Unión Europea como el Reino Unido (anteriormente), Dinamarca e Irlanda no suministran paracetamol MR, ni siquiera con receta [Citación30,Citación238 ]. Por otro lado, países como Estados Unidos y Singapur no tienen restricciones sobre el paracetamol ER y también permiten que esta formulación se venda fuera de las farmacias.Citación30].
En Australia, la formulación MR estaba originalmente disponible en farmacias sin consultar a un farmacéutico, similar al paracetamol de liberación inmediata. En 2020, las preocupaciones por sobredosis llevaron a que se programara de manera que el suministro requiriera la aprobación de un farmacéutico (también ocurrieron cambios similares en Nueva Zelanda) [Citación236, Citación239].
6.3. Impacto de los cambios regulatorios
A nivel mundial se han realizado pocos estudios sobre cambios destinados a reducir la aparición de sobredosis de paracetamol y sus complicaciones. Algunos países han implementado restricciones en el tamaño de los paquetes y/o han tomado medidas para restringir el acceso al paracetamol fuera de las farmacias.
6.3.1. El Reino Unido
En el Reino Unido, en 1998 se introdujo una legislación para reducir el tamaño de los envases de paracetamol disponibles tanto dentro como fuera de las farmacias.Citación240 ]. Los clientes podrían comprar hasta 8 g de paracetamol en tiendas generales y hasta 16 g en farmacias pero sin asistencia; cualquier cantidad mayor requirió discusión con un farmacéutico [Citación240 ]. En el año siguiente a la intervención, hubo una reducción significativa tanto en el número total de sobredosis de paracetamol como en el número de sobredosis graves de paracetamol en el Royal Free Hospital [Citación241 ]. Las sobredosis de benzodiazepinas se utilizaron como control y se mantuvieron estables.Citación241 ]. Un estudio que combinó datos de la Oficina de Estadísticas Nacionales con información de seis unidades de hígado y sistemas de monitoreo en hospitales generales encontró resultados consistentes [Citación242 ]. Las muertes por suicidio se redujeron en un 22% en el primer año, cifra que se mantuvo durante los dos años siguientes.Citación242 ]. Los ingresos a unidades hepáticas y los trasplantes de hígado se redujeron en aproximadamente un 30% y las sobredosis grandes se redujeron en un 20%.Citación242 ]. Hubo un aumento simultáneo en las sobredosis de ibuprofeno, pero poco o ningún efecto sobre los suicidios.Citación242].
Algunos estudios de esta intervención han tenido resultados neutrales o negativos. Un estudio que utilizó datos nacionales de muertes y admisiones hospitalarias encontró una disminución de la mortalidad y las admisiones hospitalarias por paracetamol entre 1993 y 2002 [Citación243 ]. Sin embargo, los autores concluyeron que la contribución de la intervención de 1998 no estaba clara [Citación243 ]. Un análisis de series temporales interrumpidas encontró una disminución en la mortalidad por intoxicación por paracetamol asociada con la intervención [Citación244 ]. También disminuyó la intoxicación mortal por algunos otros agentes (incluidos los compuestos de paracetamol no afectados por la legislación) [Citación244 ]. Los autores concluyeron que la reducción observada podría haber sido parte de una tendencia más amplia [Citación244].
Un estudio escocés sobre hospitalizaciones y muertes por paracetamol no encontró ninguna reducción en la frecuencia de sobredosis de paracetamol ni en la mortalidad después de la intervención de 1998.Citación245].
Una revisión sistemática que examinó los efectos de esta intervención encontró que se redujo significativamente la cantidad de paracetamol adquirido y una reducción en el número de admisiones a unidades de hígado y trasplantes posteriores.Citación240 ]. También hubo una disminución significativa en el número total de muertes causadas por el paracetamol, aunque todavía supera las 100 muertes por año [Citación246].
Se ha cuestionado el cumplimiento de la legislación por parte de los minoristas. Un estudio sobre «compradores misteriosos» realizado en el sur de Londres en 2004 probó si se podían comprar cantidades superiores a las establecidas por la legislación de 1998 en establecimientos farmacéuticos y no farmacéuticos [Citación247 ]. Los investigadores pudieron comprar > 32 tabletas en cuatro de ocho farmacias y > 16 tabletas en 13 de otros 16 minoristas [Citación247 ]. El mismo estudio encuestó a pacientes de un hospital de Londres que tomaron sobredosis de paracetamol. Aproximadamente la mitad de los pacientes que ingirieron > 16 comprimidos de paracetamol compraron paracetamol con el fin de tomar una sobredosis.Citación247 ]. De estas 35 personas, 15 fueron a varias tiendas diferentes, mientras que 16 pudieron comprar varios paquetes en una tienda [Citación247].
Es importante destacar que, si bien se exigieron tamaños máximos de paquetes, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) no implementó límites al número de paquetes que se podían comprar. Por lo tanto, las tiendas que vendían más de un paquete en el estudio anterior contravenían el espíritu de la legislación de 1998 pero no infringían la ley [Citación248 ]. En 2009, la MHRA introdujo directrices que establecían que «ningún minorista debería vender más de dos paquetes de paracetamol (500 mg) en una transacción, se debería disuadir a los minoristas de promover la venta de más de un paquete a la vez y que es ilegal vender más de 100 comprimidos de paracetamol (500 mg)… en una sola transacción’ [Citación248 ]. A pesar de esto, un estudio más reciente sobre compradores misteriosos en establecimientos no farmacéuticos encontró que el 58% de los minoristas vendieron más de la cantidad recomendada y el 23% vendieron más de la cantidad legal.Citación248].
En conjunto, la evidencia del Reino Unido sugiere que los cambios en la disponibilidad de paracetamol pueden reducir las autointoxicaciones graves y las muertes, pero estos cambios son más modestos de lo que se esperaba inicialmente.Citación249 ]. La falta de aplicación de directrices y leyes probablemente redujo el impacto de esta legislación. Los países que estén considerando una legislación similar deberían considerar límites legales al número de paquetes que se pueden comprar y su aplicación activa.
6.3.2. Dinamarca
Dinamarca llevó a cabo dos intervenciones [Citación250 ]. El primero, en 2011, restringió las ventas a personas mayores de 18 años, mientras que el segundo, en 2013, restringió el tamaño de los envases a 20 comprimidos para compras sin receta en farmacias [Citación250 ]. Después de la restricción de edad, hubo una reducción en el número de intoxicaciones en personas de 10 a 17 años, pero no hubo cambios en el total de intoxicaciones por analgésicos no opioides.Citación250 ]. Esta restricción también puede haber contribuido a reducir el número de casos de autolesión observados en adolescentes en Dinamarca [Citación251 ]. La introducción de la restricción del tamaño de los envases provocó una disminución en el número total de intoxicaciones y su gravedad.Citación250].
6.3.3. América del norte
En 2014, Estados Unidos intentó reducir las sobredosis no intencionadas y, por tanto, la hepatotoxicidad, reduciendo la cantidad de paracetamol cuando se combina con opioides a 325 mg por comprimido.Citación252 ]. Sin embargo, los datos de PIC de antes y después del cambio no identificaron variaciones significativas en las tasas de tratamiento por intoxicación o hepatotoxicidad.Citación252 ]. Canadá intentó reducir el riesgo de sobredosis accidental de paracetamol actualizando las normas de etiquetado en dos ocasiones (2009 y 2016); sin embargo, no se produjeron cambios significativos [Citación253].
6.3.4. Australia
En respuesta a las crecientes tasas de sobredosis con paracetamol MR en Australia y al mayor riesgo de toxicidad con paracetamol MR, Australia aumentó la programación del paracetamol MR de «Solo farmacia» a «Solo farmacéutico» en 2020 [Citación239 ]. Esto significaba que el paracetamol MR sólo podía adquirirse detrás del mostrador del farmacéutico, y un farmacéutico tenía que participar en la venta. La evaluación temprana de esta intervención indica que no se asoció con una reducción de las intoxicaciones con paracetamol MR [Citación254].[Citación253]
7. Conclusiones
El paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados en el mundo. Esto a pesar de que una revisión sistemática reciente indica falta de eficacia para muchas afecciones para las que se considera de primera línea. Está ampliamente disponible sin receta, sin embargo, el acceso varía mucho a nivel internacional. El paracetamol es una de las sustancias más utilizadas en caso de sobredosis en muchas partes del mundo y la principal causa de lesión hepática aguda en muchos países. Cuando hubo datos disponibles, estimamos que se utiliza en el 6% de las intoxicaciones, implicado en el 56% de los casos de lesión hepática aguda grave e insuficiencia hepática aguda y en el 7% de la lesión hepática inducida por fármacos. Aproximadamente el 0,4% de los casos de sobredosis de paracetamol son mortales. La acetilcisteína es un antídoto eficaz y, sin embargo, todavía se producen hepatotoxicidad y muerte. Los tres factores principales que aumentan la probabilidad de hepatotoxicidad son (i) sobredosis mayores, (ii) sobredosis de paracetamol MR/ER y (iii) retrasos en el tratamiento. Investigaciones recientes se han centrado en cambios en los regímenes de acetilcisteína para reducir las reacciones adversas y mejorar la eficacia en caso de sobredosis de alto riesgo, así como en la exploración de nuevos biomarcadores y tratamientos metabólicos. Además, se han evaluado intervenciones de salud pública, como restricciones en el tamaño de los paquetes y límites de edad para comprar paracetamol, y se ha demostrado que son una forma eficaz de reducir los daños causados por una sobredosis de paracetamol.
8. Opinión de expertos
Si el paracetamol se descubriera hoy, los reguladores de medicamentos probablemente impondrían restricciones más estrictas que las actualmente vigentes debido al riesgo de hepatotoxicidad. A pesar de su uso y disponibilidad generalizados, el paracetamol tiene un margen de seguridad estrecho en comparación con otros analgésicos de venta libre. Por ejemplo, la dosis tóxica de paracetamol es 10 veces la dosis terapéutica, mientras que la dosis tóxica de ibuprofeno es 60 veces la dosis terapéutica. La accesibilidad mundial del paracetamol varía sustancialmente. En términos generales, Europa continental tiene reglas estrictas: muchos países no permiten las ventas fuera de las farmacias y las ventas dentro de las farmacias generalmente se limitan a paquetes pequeños. El Reino Unido redujo los tamaños de envase disponibles en 1998 en respuesta a las crecientes tasas de sobredosis y muertes. En EE.UU., no parece haber límites en el tamaño de los envases (se pueden comprar paquetes de 1.000 comprimidos).
En muchos países se desconoce la magnitud del problema del paracetamol. A pesar de nuestros mejores esfuerzos por capturar los estudios publicados y la literatura gris, nuestras estimaciones de la carga de intoxicación por paracetamol a nivel mundial pueden no ser representativas a nivel internacional, y muchos países no tenían datos disponibles. Esto es algo sorprendente, ya que existe un código ICD-10 para la sobredosis de paracetamol, por lo que esta información debería recopilarse en la mayoría de los países. Lamentablemente, los estudios sobre la carga mundial de enfermedades informan específicamente sólo sobre la intoxicación por monóxido de carbono con todas las demás intoxicaciones combinadas. Es vital mejorar las estimaciones mundiales de la carga de morbilidad por intoxicación.
El paracetamol se ha considerado durante mucho tiempo la intoxicación común más importante en los países de ingresos altos y se utiliza cada vez más en sobredosis en los países de ingresos bajos y medianos.Citación255 ]. La acetilcisteína es un antídoto eficaz: sin ella se estima que entre el 3 y el 5% de las sobredosis serían letales.Citación99,Citación100 ]. A pesar de su uso a largo plazo, persisten controversias en el tratamiento de la sobredosis. Encontramos pocas pautas de tratamiento accesibles públicamente; sin embargo, sabemos que el tratamiento difiere sustancialmente a nivel mundial. Esto incluye la reducción del Reino Unido de la línea de tratamiento en el nomograma Rumack-Matthew y algunos países que tratan todas las sobredosis, independientemente de las concentraciones séricas. Los regímenes de acetilcisteína difieren y recientemente se han introducido nuevos regímenes en muchos países para reducir los efectos adversos relacionados con la dosis de carga grande.
Los cambios en los patrones de uso, incluido el aumento de las sobredosis «masivas» y el uso de paracetamol de liberación modificada, presentan desafíos para el tratamiento. Las innovaciones recientes en los regímenes de dosificación de N-acetilcisteína, los nuevos antídotos y un mayor reconocimiento del papel del carbón activado pueden mejorar los resultados para los pacientes. La identificación de nuevos biomarcadores tiene el potencial de mejorar la identificación temprana de la hepatotoxicidad y mejorar los tratamientos dirigidos. Esta es un área de investigación activa en curso.
Los antídotos potenciales emergentes que apuntan a los efectos mitocondriales de NAPQI incluyen fomepizol y calmangafodipir. Si los primeros resultados clínicos se confirman mediante ensayos sólidamente diseñados, estos antídotos podrían llenar un vacío muy necesario en escenarios en los que la acetilcisteína es menos efectiva. Esto incluye a personas que se presentan tardíamente y con hepatotoxicidad establecida. El campo de la toxicología clínica debería aprender de la experiencia con la hidroxicloroquina y la COVID-19, donde los primeros estudios (experimentos con animales, pequeñas series de casos) mostraron resultados prometedores, que luego fueron refutados por un sólido ensayo de plataforma. Dada la frecuencia de sobredosis de paracetamol, deberían ser posibles ensayos clínicos amplios y bien diseñados de estos antídotos antes de que se consideren atención de rutina. Dentro de 10 años, el aspecto del manejo del paracetamol puede verse completamente diferente si nuevos biomarcadores y nuevos tratamientos se vuelven comunes.
La innovación continua para mejorar los resultados nunca ha sido más importante. Muchos países se enfrentan a una epidemia de autointoxicación, especialmente entre las adolescentes. Esto se ha observado en EE. UU., Canadá, Australia, Egipto y Noruega, y probablemente esté sucediendo de forma indocumentada en muchos otros países. El paracetamol es el agente que toman con mayor frecuencia las mujeres jóvenes, que tienen tasas más altas de sobredosis de medicamentos de venta libre en comparación con los adultos (probablemente debido al acceso reducido a los medicamentos recetados). En 2022, el regulador nacional de medicamentos de Australia inició una investigación sobre las sobredosis de paracetamol en jóvenes en respuesta al aumento de las tasas.
Los factores que impulsan el aumento de las tasas de autolesiones entre los jóvenes son complejos. Sin embargo, existen soluciones sencillas para reducir el daño causado por una sobredosis de paracetamol. Cualquier intervención debe estar dirigida a los factores de riesgo de hepatotoxicidad más modificables: tamaño de la sobredosis y sobredosis con paracetamol MR/ER. Las sobredosis de autolesiones tienden a ser impulsivas, muchas personas contemplan su sobredosis durante menos de 5 minutos. Las personas suelen tomar lo que tienen disponible en casa y, a menudo, consumen todas las tabletas a las que tienen acceso. Se espera que la reducción de la «carga de tabletas» de paracetamol en los hogares mediante la reducción del tamaño de los paquetes disponibles sin receta repercuta en el tamaño de la sobredosis y, por tanto, en el daño. Esto ocurrió en el Reino Unido, donde las restricciones en el tamaño de los envases redujeron las grandes sobredosis, los trasplantes de hígado y las muertes sin sufrir daños por la sustitución de métodos. Sin embargo, la intervención del Reino Unido no fue tan eficaz como esperaban los legisladores y la intoxicación por paracetamol sigue siendo motivo de preocupación. Este efecto subóptimo posiblemente se deba a que algunos minoristas incumplen el espíritu de la legislación, como lo indican los estudios sobre compradores misteriosos. Otros países que estén considerando restricciones en el tamaño de los paquetes deberían limitar la cantidad de paquetes que se pueden vender en una transacción. Es cierto que esto puede ser más difícil de legislar y hacer cumplir que simples límites al tamaño de los paquetes.
Además, reducir el uso ocasional de paracetamol MR/ER minimizaría su uso en sobredosis por parte de personas vulnerables. Datos recientes de Australia indican que hacer que el paracetamol MR sólo esté disponible después de consultar con un farmacéutico no frenó las intoxicaciones. La experiencia australiana previa con la codeína ha indicado que una reprogramación más restrictiva para prescripción sólo tuvo un efecto mucho más fuerte en las intoxicaciones que la reprogramación «solo para farmacéuticos». La Agencia Europea de Medicamentos suspendió la comercialización del paracetamol de liberación modificada debido a un perfil de seguridad inaceptable en caso de sobredosis. El único beneficio terapéutico del paracetamol MR es una ligera simplificación de la pauta posológica (tres dosis/día en lugar de cuatro). Se podrían considerar restricciones en otras partes del mundo.
La relativa falta de estudios que evalúen las intervenciones en caso de intoxicación por paracetamol indica que las medidas legislativas a menudo se implementan sin planes de evaluación. Por ejemplo, no pudimos encontrar ningún dato publicado sobre el impacto de la suspensión del paracetamol MR por parte de la EMA sobre la hepatotoxicidad y la muerte del paracetamol. La evaluación prospectiva de cualquier legislación destinada a reducir los daños causados por el envenenamiento es esencial para orientar futuras intervenciones e informar las respuestas en otras jurisdicciones.
Es importante mantener esto en perspectiva. Cada día se consumen toneladas de paracetamol en todo el mundo, la mayoría sin causar daños. El paracetamol tiene un muy buen perfil de seguridad en uso terapéutico. Tiene reacciones adversas mínimas si se toma adecuadamente, una breve lista de interacciones medicamentosas clínicamente significativas y puede ser tomado por bebés pequeños, mujeres embarazadas y personas que no toleran los AINE. A pesar de las recientes preocupaciones sobre la eficacia, hay muchas personas para quienes el paracetamol seguirá siendo el tratamiento de primera línea para el dolor. Se necesitan medidas de salud pública e innovaciones clínicas continuas para garantizar un perfil riesgo-beneficio aceptable.
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Artículos destacados
El paracetamol (acetaminofén) es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo. Comúnmente se toma en sobredosis, donde puede causar hepatotoxicidad.
Los factores de riesgo de toxicidad incluyen: sobredosis, sobredosis con paracetamol de liberación modificada, retrasos en el tratamiento, tratamiento con inductores enzimáticos, desnutrición y consumo crónico de alcohol.
La acetilcisteína es un antídoto eficaz. Repone las reservas de glutatión, permitiendo la desintoxicación del metabolito reactivo tóxico del paracetamol. Recientemente, han surgido muchos cambios en los regímenes de tratamiento con acetilcisteína para tratar mejor las sobredosis de alto riesgo y minimizar las reacciones adversas. Otros tratamientos potenciales emergentes incluyen fomepizol y calmangafodipir.
Los datos epidemiológicos sobre la intoxicación por paracetamol son limitados o inexistentes en muchas partes del mundo. Según los datos disponibles, estimamos que el paracetamol está involucrado en el 6% de las intoxicaciones globales, el 56% de las lesiones hepáticas agudas graves y la insuficiencia hepática aguda, y el 7% de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos. Estimamos que el 0,4% de los casos de intoxicación por paracetamol son mortales.
El acceso al paracetamol difiere mucho a nivel internacional: algunos países permiten ventas ilimitadas fuera de farmacia, mientras que otros solo permiten ventas en farmacias. Los tamaños de envase disponibles también varían sustancialmente.
Algunos países han introducido intervenciones efectivas destinadas a reducir las intoxicaciones por autolesiones con paracetamol. Esto incluye restricciones en el tamaño de los paquetes en el Reino Unido y Dinamarca, y Dinamarca impone un límite de edad a las ventas.
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