This is THE TIME we have ALL been Preparing for... (Este es EL MOMENTO para el que TODOS nos hemos estado preparando...)
Namaste Santo de la Verdad Universal,
Continúe incendiando este reino en el Campo Elíseo Cuántico del Punto Cero mientras transmutamos y transfiguramos todo lo que queda de la vieja tierra falsa 3D en nuestra Manifestación de nuestro Cielo 5D en la Tierra.
Mucho Amor y Bendiciones en la LUZ...El Águila y el Cóndor
Saludos Nación Estelar Celestial de nuestra Alianza Universal de Luz
Nuestro Solaris local ha lanzado otras 13 bengalas solares de clase M y 2 bengalas de clase X más hoy, el máximo más potente en X 2.25 a las 2:13 PST (9:13 UTC). ¡Estamos en la fase más poderosa y activa del Ciclo Solar 25 hasta ahora y aún no hemos visto nada! Mucho más por venir.
También tenemos una Trinidad de Halo CME dirigiéndose a la Tierra en este Ahora. ¡Esto envolverá a nuestra Gran Madre Tierra y a todos los Seres Sintientes en una Esfera Sagrada Angelical de Luz Indestructible de Sanación y Protección!
Los Códigos Cristalinos del Dragón Solar de la Nueva Tierra emanan del Sol enviando a Gaia y a todos sus Hijos del Sol la Radiación Cósmica de la Mente Diamante para Despertar la Mente Humana a la Iluminación de su Verdadera Naturaleza de la Conciencia Búdica.
Estamos siendo asistidos por nuestros Amigos Galácticos y Cósmicos de los Reinos Superiores, junto con nuestras Naciones Dragón y Elementales a través de este Gran Cambio de las Edades.
Estamos incendiando este reino con el Rayo Violeta de la Transfiguración mientras hacemos nuestro Salto Cuántico de Conciencia hacia nuestro Nuevo Cielo en la Nueva Tierra... A'Ho
Transmisión de hoy desde White Gold Eagle, mi avatar venusino, lirano, vulcano y élfico de 12ª dimensión:
Amados Emanuel y Pastora, yo soy Lady Nada, los saludo con todo mi amor, desde lo profundo de mi ser, de mi corazón, conectando al corazón de ustedes.
Con la información que les ha dado Galacóm, ya están al tanto de lo que estamos viviendo en este momento.
Yo quise intervenir, para que entiendan en lo que respecta a este tema energético del sol, quiero decirles, que todo el universo se mueve en base a energía.
Que esta energía que entrará de una manera, que se pudiera decir, que es un flash solar.
Porque es una eyección masiva, como dicen, una gran eyección de las grandes, como ustedes hacen la clasificación, los científicos del plano en los más altos niveles. Es una tormenta masiva. Una eyección masiva.
Les vengo a decir y quiero que lo enfoquen desde un punto de vista positivo, en el aspecto de esta tormenta solar masiva.
Aparte de las afectaciones que causará a nivel planetario terrestre, atmosférico, será un gran activador.
Vamos a llamarlo, una gran escoba, que terminará por limpiar todos esos registros de esas memorias negativas que la humanidad y los seres de luz viene trayendo a lo largo de sus vidas, de sus encarnaciones.
Ayudará grandemente a sacar toda la podredumbre que tienen almacenado en su ADN.
Ayudará a la limpieza, a la sanación. Porque necesitamos grandemente, que todos los seres sanen, se liberen.
Tengan presente, que todas estas ráfagas de energía que viene del sol, impactará directamente. Impactará en los próximos días, de una manera muy contundente.
Manténganse centrados, tranquilos. No hay nada que temer. Los hijos de la luz verán esto como un gran aliciente, como señales que esperaban. Este flash Solar, que es otro flash solar, no el grande, pero es uno de los grandes.
Es muy fuerte, porque muchas eyecciones se han unido, se unieron, se unen y forman una gran masa, para llegar de manera muy fuerte al planeta.
Sé que tal vez lo pueden estar sintiendo ya desde estos momentos, que ya están llegando las primeras ondas de energía.
Ya pueden estar sintiendo malestares. Porque el cuerpo lo está recibiendo y la está usando. Manténganse calmados descansando.
Conserven la energía para los procesos que necesitan en sus cuerpos. Porque no solo es el físico, sino también, el emocional, el mental y el etérico.
Prepárense, si es posible entren en meditación, en oración. Porque estos días que se avecinan, son días de mucha turbulencia energética.
Como les dije al comienzo, todo el universo es energía en diferentes grados de frecuencia y vibración.
La energía que talvez muchos no ven, pero la sienten y sienten sus efectos y sus consecuencias. Ya por lo demás no quiero volver entrar en temas que Galacón les mencionó.
Pero estén todos alertas y tranquilos, porque hay asistencia de las fuerzas de la luz para todos. Estamos vigilando el eje de la tierra.
Hay tormentas geomagnéticas en lugares más al sur de los polos, más alejado de los polos, donde antes no había.
Amados, esta era la información. Los amo, los bendigo a todos los hijos de Padre Madre Adonai, me despido.
Hay que decir que esta fecha no fue decidida por algo o alguien . (aunque se podría adivinar un poco el movimiento colectivo de los últimos años y, por tanto, su calendario). Pero, efectivamente, ahora mismo, exactamente en estos meses... estamos atravesando una ventana de tiempo que se convierte en un instrumento específico para la caída de la Matriz Humana Terrestre.
No se predijo que ocurriera realmente en este marco temporal, ya que no se pudo hacer ninguna predicción temporal.
Así que simplemente estoy explicando que "está sucediendo ahora... porque está sucediendo".
Entonces, ¿qué es la Matriz? ¿Qué es la Matriz?
Es una capa energética soportada por el cuerpo del dolor y toda la información kármica almacenada en el total de encarnaciones. La Matriz es el bagaje de toda la historia del Ser Humano Terrenal, del colectivo y del individuo, y de su historia personal en sus encarnaciones terrenales. Por lo tanto, la Matriz es un equipaje muy... muy amplio, muy complejo. Y es un equipaje que rebaja las Vibraciones, porque las ancla en el plano 3D. Es decir, las limita y las bloquea.
Hay que decir... que todas las Semillas Estelares, para encarnar, han tenido que bajar mucho sus Vibraciones, de lo contrario no hubiera sido posible estar aquí. Y sólo después de bajarlas han podido tomar el control de la Matriz colectiva. La Matriz personal, en cambio, es el resultado de todas las encarnaciones, por lo que está superpuesta a la original.
Dicho esto, se puede afirmar que la Matriz influye mucho en la esfera de la personalidad y, evidentemente, ralentiza o incluso bloquea la evolución espiritual. La Matrix fue hecha para que la usáramos como un abrigo para esta experiencia terrenal. Pero durante el proceso de aceleración kármica de los últimos años ha sido posible trabajar sobre ella sanando las experiencias de dolor pasadas y presentes. Sanando lo personal y lo colectivo (que siempre están conectados).
Hoy, como dije a principios de año, los movimientos energéticos están acelerados, los movimientos son muy rápidos y muy a menudo imprevisibles, porque precisamente las reglas estáticas del Plan 3D ligado a la Matrix se han desfragmentado. Cuanto más elevamos nuestras vibraciones, más cambian las reglas. O mejor dicho, dejan de existir. Porque todo se transforma constantemente.
Como os he dicho a menudo, la quietud pertenece puramente al plano 3D. En las Dimensiones Superiores todo evoluciona minuto a minuto. E incluso el tiempo ya no existe en la realidad: sólo es una percepción ligada a los recuerdos.
A principios de año os dije que habría grandes cambios a partir de la primavera. Como los tres primeros meses del año sirvieron de trampolín para todo lo que está por venir y ya está sucediendo en estas semanas.
Lo que se espera a nivel personal, es decir, las expectativas en cambio no encuentran descanso. Porque muy a menudo las cosas no cambian como quisiéramos, o para decirlo más correctamente: "las cosas no se manifiestan como nuestra personalidad quisiera imponer".
Si piensas en enero, en cómo eras y qué ha pasado en estos meses dentro de ti... puedes decir que ya no eres aquella persona, aquella conciencia. Se han producido cambios profundos dentro de ti, cambios profundos de dirección, y cambios de opinión, sobre todo opiniones muy arraigadas. Pero muchos de vosotros aún no os dais cuenta, porque quizás por costumbre seguís aferrados a esa zona de confort mental. Y es normal que así sea, pero poco a poco este hábito dejará de tener tanto poder como utilidad.
Y entonces verás realmente tu progreso y te darás cuenta de tu cambio. Te darás cuenta de esos matices completamente diferentes en ti, que quizás .... no te han llevado a donde querías, porque te están llevando a otros lugares. Aquellos más adecuados para ti, aquellos en sintonía con tu frecuencia actual.
Eso es lo bonito.
El verano abre la puerta de par en par a la actividad solar y, por tanto, a una mayor aceleración de esto.
¿Por qué hablé entonces de la caída de Matrix?
Intentaré explicarlo de la forma más sencilla, pero no hay una forma realmente correcta de hacerlo, porque lo que está ocurriendo a un nivel sutil no puede ser comprendido por la mente lógica, sólo intuido.
Y sé que muchos de vosotros entenderéis o más bien recordaréis lo que estoy diciendo.
Entonces imaginen que la Matriz es un mapa.
Es decir, una envoltura energética que no está ni dentro del cuerpo ni fuera. Porque tiene que ver con el aura que es la parte externa, y también tiene que ver con el cuerpo físico que es la parte más interna.
Pero no es ni lo uno ni lo otro, la Matriz es otra cosa.
Imagina entonces que este caparazón, este mapa, con miles de informaciones almacenadas en él: lugares, rostros, emociones, palabras, acontecimientos.
Toda esta información es como carreteras que se cruzan se superponen y viajan en paralelo.
Toda esta información está en contacto entre sí en puntos muy concretos, que se llaman "puntos de unión"... donde algo conecta a los demás.
Para darle un ejemplo: piense en una experiencia que haya tenido en una encarnación, que por lo tanto tiene cierta información depositada en su Matriz... y piense en una experiencia completamente diferente que tuvo en otra encarnación, pero que tiene algo en común con la otra. Ahí esa cosa en común se convierte en un punto de unión entre las dos.
Ahí la Matriz es un conjunto de tantos puntos de unión y tanta información superpuesta de vida en vida.
Cuando se lleva a cabo una limpieza kármica a través del trabajo interior, muchos de estos puntos dejan de existir, y como resultado esta información también se anula y desaparece efectivamente de la Matriz.
Lo que realmente importa ahora, lo que es realmente importante, es que muchas personas a través del trabajo interior, a través de grandes saltos en la conciencia han llegado a tocar esos puntos decisivos que unen todas las encarnaciones.
Para decirlo más sencillamente: muchos de nosotros, habiendo sanado hasta hoy gran parte del cuerpo del dolor... hemos llegado a sanar esos puntos de unión que son en realidad puntos pivotantes. Estos puntos pivotales mantenían viva toda la información kármica almacenada en la Matriz. (Los nutrían energéticamente)
Allí anulando esos puntos... todo el mapa ya no puede existir. Allí cae.
No es una caída física, no tiene nada que ver con la gravedad ... es más bien el colapso de una cáscara que nació en el momento en que comenzamos esta aventura terrenal. Una cáscara tan vieja como el mundo... en efecto.
Entonces, ¿qué ocurre cuando cae Matrix? Lo que ocurre es imprevisible
Es totalmente subjetivo, en el sentido de que la persona ya no es prisionera de esos límites de dolor, y al liberarse de ese plano se libera de todas las reglas y metas establecidas.
Lo que quiero decir es que hemos elegido la liberación del cuerpo del dolor, hemos elegido la limpieza kármica, hemos elegido ascender en frecuencia, hemos elegido volver a ser los anclajes de esa Energía que desde el Universo ya está lista para arraigar aquí gracias a nosotros.
Lo que no hemos elegido es lo que haríamos a continuación, que es completar la limpieza kármica.
No quiero decir que no quede nada por sanar, no quiero decir que hayamos llegado al final de la limpieza... pero estamos en la etapa final, eso es seguro. Cuando digo que la Matriz empieza a caer... no puedo daros un calendario de resultados, porque no hay tiempo... sólo hay camino.
Y eso depende de nosotros, de nuestra fuerza interior, de nuestra luz, de nuestro corazón.
Lo que no decidimos antes de volver aquí es el nuevo camino, el nuevo tipo de Ser Humano que queremos ser a partir de ahora.
Esto se convierte en una elección que hay que hacer ahora. Una elección que no se hará en el plano mental, sino que será más bien un empuje del corazón que creará según su frecuencia su manifestación en el plano físico.
Una elección de alegría. Y cada uno hará la suya.
Todo está en ciernes, porque todo es posible De la esfera personal a la colectiva.
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Lo que estamos haciendo es sorprendernos a nosotros mismos.
Quiero deciros que tengáis paciencia, porque la caída de Matrix, o su desintegración... lleva a acelerar aún más nuestros procesos internos de comprensión, adquisición y desmantelamiento de las frecuencias 3D. Así que no te sorprendas si cambias de opinión muy a menudo, o si tienes percepciones repentinas, rápidas como un rayo y sorprendentes, o si tomas decisiones inesperadas y radicales. Con cada pieza de información Matrix que cae... se despeja espacio en ti, y ese espacio se llena de luz, de tu luz. Con lo que tú eres.
Así que ten paciencia con tu personalidad que, en cambio, se pondrá firme y querrá un plan definido
Esto ya no es posible. Permítete transformarte.
En realidad estás reescribiendo un nuevo mapa, que no tiene nada que ver con el anterior, ya que es sólo tuyo. Porque es libre y ya no está condicionado ni contaminado por el ciclo kármico.
La Matriz Humana de la Tierra cae. Y tiene lugar realmente un Segundo Nacimiento.
Una segunda encarnación, en el mismo marco temporal, en el mismo plano, y sobre todo ... sin dejar el cuerpo físico esta vez. Y con frecuencias totalmente diferentes y nuevas.
Primero es muy importante entender que la Cándida es un organismo vivo que pertenece a nuestra Microbiota intestinal y que todos lo necesitamos para vivir.
El problema aparece con su desmedido crecimiento. Y en los últimos años esto se volvió muy común en la sociedad. Y se debe a varios motivos de los que voy a estar hablando pronto, entre ellos:
- Mala alimentación - Miedo al Sol - Consumo de drogas sintéticas y marihuana - Consumo de medicamentos - Uso y abuso de cremas para la piel y protectores solares llenos de químicos.
Parece mentira pero a este hongo le fascina todo eso. Por eso una vez que sale de nuestro control y se expande por todo el cuerpo literalmente nos toma de rehenes para seguir creciendo y haciendo estragos.
Ahora sí, cómo tratarlo:
1- Cambiar radicalmente la alimentación. Sin medias tintas. Eliminar la harina de trigo, los azúcares, los ultraprocesados, los lácteos, los cereales, las bebidas espumantes (cerveza y champagne). Comer grasa animal y vegetal. Usar agua de mar y sal marina. Limón, ajo, aceite de orégano. Comidas AMARGAS, la Cándida odia lo amargo. 2- Reducir la ingesta de medicamentos al mínimo. En la medida de lo posible eliminarla. 3- Aumentar la exposición al Sol. (Algo que tengo que hacer yo que estoy poniéndome verde)- 4- Reemplazar cremas, protectores, repelentes llenos de químicos por opciones naturales saludables para la piel. 5- Largar el porro y las drogas sintéticas. Son una mierda. (Ya voy a animarme a hablar de eso.) 6- Por último y super importante. Medicina con plantas. Volver a lo natural. Buscar e investigar sobre las propiedades de las plantas y de las algas.
La misma célula de la planta una vez que hace contacto con nuestra sangre se ocupa de poner todo en su lugar y restablecer el orden, por ende, al hongo no le gusta.
Doy fe de haber probado distintos métodos de sanación con plantas y puedo decir que es por ahí.
Pero existen 2 modalidades básicas de estados vibratorios:
🤯Caos disonante: Cuando las vibraciones están fuera de control, cuando hay desequilibrio, turbulencia emocional, pensamientos obsesivos, mal carácter, mal genio, cuando estas chocando con todo y con todos, cuando tus energías físicas y psicológicas no están integradas, cuando andas errático y manifestando sin control karmas negativos, en otras palabras; cuando andas desafinado.
💜Orden consonante: Cuando tus vibraciones están armonizadas, cuando experimentas equilibrio y plenitud, cuando hay alegría y estabilidad en tus emociones, cuando fluyes sin tanto esfuerzo, cuando tu capacidad de adaptación se aumenta, cuando todas tus energías vitales y psicológicas están en consonancia, cuando estas más asertivo y creativo, en fin: cuando andas afinado.
🔁Recuerda que existe una ley universal llamada: LEY DE CORRESPONDENCIA.
Así que si estas vibrando bajo, si andas en caos disonante, vas a atraer lo mismo, te verás cada vez más saturado de problemas y malas experiencias. Pero si aprendes a lograr un orden consonante en tu vida, podrás atraer a personas y circunstancias más armoniosas, verás que todo fluye con gracia y facilidad, que vibrando en armonía interior proyectarás y manifestarás afuera, en tu entorno, lo mismo.
Así como es arriba es abajo, así como es afuera es adentro y viceversa.
Pero, ¿Cómo lograr dicho orden consonante?
🎶🎵Sound Healing o sonoterapia es un sistema holístico innovador y único donde se trabaja con el sonido en forma terapéutica.
🎵🎶En este sistema terapéutico se utilizan distintos instrumentos para generar sonidos y vibraciones que ayudan a calibrar las frecuencias vibratorias, nuestras energías.
🎶🎵Es bien conocido el efecto positivo del sonido en nuestras vidas, desde tiempos ancestrales la humanidad a usado la vibración para armonizar y conectarse con diferentes estados superiores de conciencia.
A continuación te dejo una meditación holofónica en 8D para que empieces a trabajar tu afinación interior, tu orden consonante:
https://youtu.be/mkkrsa_BHLs
(Debes usar audífonos y vivir la experiencia con los ojos físicos cerrados).
Los científicos demuestran que el ADN puede ser reprogramado por palabras y frecuencias
Por Grazyna Fosar y Franz Bludorf
EL ADN HUMANO ES UNA INTERNET BIOLÓGICA y superior en muchos aspectos al artificial. La investigación científica rusa explica directa o indirectamente fenómenos como la clarividencia, la intuición, los actos de curación espontáneos y remotos, la autocuración, las técnicas de afirmación, la luz / auras inusuales alrededor de las personas (es decir, los maestros espirituales), la influencia de la mente en los patrones climáticos y mucho más. Además, existe evidencia de un nuevo tipo de medicamento en el que el ADN puede ser influenciado y reprogramado por palabras y frecuencias SIN cortar y reemplazar genes individuales.
Solo el 10% de nuestro ADN se usa para construir proteínas. Este subconjunto de ADN es de interés para los investigadores occidentales y está siendo examinado y categorizado. El otro 90% se considera “ADN basura”. Los investigadores rusos, sin embargo, convencidos de que la naturaleza no era tonta, se unieron a lingüistas y genetistas en una aventura para explorar ese 90% de “ADN basura”. Sus resultados, hallazgos y conclusiones son simplemente revolucionarios! Según ellos, nuestro ADN no solo es responsable de la construcción de nuestro cuerpo, sino que también sirve como almacenamiento de datos y comunicación. Los lingüistas rusos descubrieron que el código genético, especialmente en el 90% aparentemente inútil, sigue las mismas reglas que todos nuestros idiomas humanos. Con este fin, compararon las reglas de sintaxis (la forma en que las palabras se unen para formar frases y oraciones), la semántica (el estudio del significado en formas de lenguaje) y las reglas básicas de la gramática. Descubrieron que los alcalinos de nuestro ADN siguen una gramática regular y tienen reglas establecidas al igual que nuestros idiomas. Por lo tanto, los idiomas humanos no aparecieron por coincidencia, sino que son un reflejo de nuestro ADN inherente.
El biofísico y biólogo molecular ruso Pjotr Garjajev y sus colegas también exploraron el comportamiento vibracional del ADN. [Por razones de brevedad, solo daré un resumen aquí. Para una mayor exploración, consulte el apéndice al final de este artículo.] La conclusión fue: “Los cromosomas vivos funcionan igual que las computadoras solitónicas / holográficas que usan la radiación láser de ADN endógeno”. Esto significa que lograron, por ejemplo, modular cierto patrones de frecuencia en un rayo láser y con él influyó en la frecuencia del ADN y, por lo tanto, en la información genética misma. Dado que la estructura básica de los pares de ADN alcalino y del lenguaje (como se explicó anteriormente) son de la misma estructura, no es necesario decodificar el ADN.
¡Uno puede simplemente usar palabras y oraciones del lenguaje humano! ¡Esto también fue probado experimentalmente! La sustancia de ADN vivo (en tejido vivo, no in vitro) siempre reaccionará a los rayos láser modulados por el lenguaje e incluso a las ondas de radio, si se utilizan las frecuencias adecuadas.
Esto finalmente y científicamente explica por qué las afirmaciones, el entrenamiento autógeno, la hipnosis y similares pueden tener efectos tan fuertes en los humanos y sus cuerpos. Es completamente normal y natural que nuestro ADN reaccione al lenguaje. Mientras que los investigadores occidentales cortan genes individuales de las cadenas de ADN y los insertan en otros lugares, los rusos trabajaron con entusiasmo en dispositivos que pueden influir en el metabolismo celular a través de frecuencias de radio y luz moduladas adecuadas y así reparar defectos genéticos.
El grupo de investigación de Garjajev logró demostrar que con este método los cromosomas dañados por los rayos X, por ejemplo, pueden repararse. Incluso capturaron patrones de información de un ADN en particular y lo transmitieron a otro, reprogramando así las células a otro genoma. ¡Así que transformaron con éxito, por ejemplo, embriones de rana en embriones de salamandra simplemente transmitiendo los patrones de información de ADN! De esta manera, toda la información se transmitió sin ninguno de los efectos secundarios o desarmonías encontradas al cortar y reintroducir genes individuales del ADN. ¡Esto representa una revolución y sensación increíble que transforma el mundo! ¡Todo esto simplemente aplicando vibración y lenguaje en lugar del procedimiento de corte arcaico! Este experimento apunta al inmenso poder de la genética de las olas, que obviamente tiene una mayor influencia en la formación de organismos que los procesos bioquímicos de las secuencias alcalinas.
Los maestros esotéricos y espirituales han sabido por siglos que nuestro cuerpo es programable por lenguaje, palabras y pensamiento. Esto ahora ha sido científicamente probado y explicado. Por supuesto, la frecuencia tiene que ser correcta. Y es por eso que no todos tienen el mismo éxito o pueden hacerlo con la misma fuerza. La persona individual debe trabajar en los procesos internos y la madurez para establecer una comunicación consciente con el ADN. Los investigadores rusos trabajan en un método que no depende de estos factores, pero que SIEMPRE funcionará, siempre que se use la frecuencia correcta.
Pero cuanto más desarrollada esté la conciencia de un individuo, ¡menos necesidad hay de cualquier tipo de dispositivo! Uno puede lograr estos resultados por sí mismo, y la ciencia finalmente se detendrá para reírse de tales ideas y confirmará y explicará los resultados. ¿Y no termina ahí? “. ¡Los científicos rusos también descubrieron que nuestro ADN puede causar patrones perturbadores en el vacío, produciendo agujeros de gusano magnetizados! Los agujeros de gusano son los equivalentes microscópicos de los llamados puentes de Einstein-Rosen en la vecindad de los agujeros negros (dejados por las estrellas quemadas). Estas son conexiones de túnel entre áreas completamente diferentes en el universo a través de las cuales se puede transmitir información fuera del espacio y el tiempo. El ADN atrae estos fragmentos de información y los pasa a nuestra conciencia. Este proceso de hipercomunicación es más efectivo en un estado de relajación. El estrés, las preocupaciones o un intelecto hiperactivo evitan la hipercomunicación exitosa o la información estará totalmente distorsionada e inútil.
En la naturaleza, la hipercomunicación se ha aplicado con éxito durante millones de años. El flujo organizado de la vida en los estados de los insectos lo demuestra dramáticamente. El hombre moderno lo sabe solo en un nivel mucho más sutil como “intuición”. Pero nosotros también podemos recuperarlo plenamente. Un ejemplo de la naturaleza: cuando una hormiga reina se separa espacialmente de su colonia, la construcción aún continúa fervientemente y de acuerdo con el plan. Sin embargo, si matan a la reina, todo el trabajo en la colonia se detiene. Ninguna hormiga sabe qué hacer. Aparentemente, la reina envía los “planes de construcción” también desde muy lejos a través de la conciencia grupal de sus súbditos. Puede estar tan lejos como quiera, siempre que esté viva. En el hombre, la hipercomunicación se encuentra con mayor frecuencia cuando de repente se obtiene acceso a información que está fuera de la base de conocimiento. Tal hipercomunicación se experimenta entonces como inspiración o intuición. El compositor italiano Giuseppe Tartini, por ejemplo, soñó una noche que un demonio estaba sentado junto a su cama tocando el violín. A la mañana siguiente, Tartini pudo anotar la pieza exactamente de memoria, la llamó la Sonata Trill del Diablo.
Durante años, un enfermero de 42 años soñó con una situación en la que estaba conectado a un tipo de conocimiento en CD-ROM. El conocimiento verificable de todos los campos imaginables le fue transmitido que pudo recordar por la mañana. Hubo tal flujo de información que parecía que toda una enciclopedia se transmitía por la noche. La mayoría de los hechos estaban fuera de su base de conocimiento personal y alcanzaron detalles técnicos sobre los cuales no sabía absolutamente nada.
Cuando se produce una hipercomunicación, se pueden observar fenómenos especiales tanto en el ADN como en el ser humano. Los científicos rusos irradiaron muestras de ADN con luz láser. En la pantalla se formó un patrón de onda típico. Cuando retiraron la muestra de ADN, el patrón de onda no desapareció, permaneció. Muchos experimentos de control mostraron que el patrón todavía provenía de la muestra extraída, cuyo campo de energía aparentemente permaneció solo. Este efecto ahora se llama efecto de ADN fantasma. Se supone que la energía del exterior del espacio y el tiempo todavía fluye a través de los agujeros de gusano activados después de que se eliminó el ADN. El efecto secundario que se encuentra con mayor frecuencia en la hipercomunicación también en los seres humanos son campos electromagnéticos inexplicables en las proximidades de las personas involucradas. Los dispositivos electrónicos como reproductores de CD y similares pueden irritarse y dejar de funcionar durante horas. Cuando el campo electromagnético se disipa lentamente, los dispositivos vuelven a funcionar normalmente. Muchos sanadores y psíquicos conocen este efecto de su trabajo. Cuanto mejor es la atmósfera y la energía, más frustrante es que el dispositivo de grabación deje de funcionar y grabe exactamente en ese momento. Y el encendido y apagado repetido después de la sesión aún no restaura la función, pero a la mañana siguiente todo vuelve a la normalidad. Quizás esto sea tranquilizador de leer para muchos, ya que no tiene nada que ver con que sean técnicamente ineptos, significa que son buenos para la hipercomunicación.
En su libro “Vernetzte Intelligenz” (Inteligencia en red), Grazyna Gosar y Franz Bludorf explican estas conexiones con precisión y claridad. Los autores también citan fuentes presumiendo que en tiempos anteriores la humanidad había estado, al igual que los animales, muy fuertemente conectada con la conciencia grupal y había actuado como un grupo. Sin embargo, para desarrollar y experimentar la individualidad, los humanos tuvimos que olvidar la hipercomunicación casi por completo. Ahora que somos bastante estables en nuestra conciencia individual, podemos crear una nueva forma de conciencia grupal, es decir, una, en la que obtengamos acceso a toda la información a través de nuestro ADN sin ser forzados o controlados remotamente sobre qué hacer con esa información. Ahora sabemos que, al igual que en Internet, nuestro ADN puede alimentar sus datos adecuados en la red, puede recuperar datos de la red y puede establecer contacto con otros participantes en la red. De este modo, se puede explicar la curación remota, la telepatía o la “teledetección” sobre el estado de los familiares, etc. Algunos animales también saben desde lejos cuándo sus dueños planean regresar a casa. Eso puede ser interpretado y explicado recientemente a través de los conceptos de conciencia grupal e hipercomunicación. Cualquier conciencia colectiva no se puede usar con sensatez durante un período de tiempo sin una individualidad distintiva. De lo contrario, volveríamos a un instinto primitivo de rebaño que se manipula fácilmente.
La hipercomunicación en el nuevo milenio significa algo muy diferente: ¡los investigadores piensan que si los humanos con total individualidad recuperarían la conciencia grupal, tendrían un poder divino para crear, alterar y dar forma a las cosas en la Tierra! Y la humanidad se está moviendo colectivamente hacia tal conciencia grupal del nuevo tipo. El cincuenta por ciento de los niños de hoy serán niños problemáticos tan pronto como vayan a la escuela. El sistema agrupa a todos y exige un ajuste. Pero la individualidad de los niños de hoy es tan fuerte que rechazan este ajuste y renuncian a sus idiosincrasias de las maneras más diversas.
Al mismo tiempo, nacen más y más niños clarividentes [vea el libro “Los niños índigo de China” de Paul Dong o el capítulo sobre Índigos en mi libro “Nutze die taeglichen Wunder” (Haga uso de las maravillas diarias)]. Algo en esos niños se esfuerza cada vez más hacia la conciencia grupal del nuevo tipo, y ya no será reprimida. Como regla general, el clima, por ejemplo, es bastante difícil de influenciar por un solo individuo. Pero puede estar influenciado por una conciencia grupal (nada nuevo para algunas tribus que lo hacen en sus bailes de lluvia). El clima está fuertemente influenciado por las frecuencias de resonancia de la Tierra, las llamadas frecuencias de Schumann. Pero esas mismas frecuencias también se producen en nuestros cerebros, y cuando muchas personas sincronizan su pensamiento o individuos (maestros espirituales, por ejemplo) enfocan sus pensamientos de manera similar al láser, entonces, científicamente hablando, no es sorprendente si pueden hacerlo. influir en el clima.
Los investigadores en conciencia grupal han formulado la teoría de las civilizaciones de Tipo I. Una humanidad que desarrolló una conciencia grupal del nuevo tipo no tendría problemas ambientales ni escasez de energía. Porque si usara su poder mental como una civilización unificada, tendría el control de las energías de su planeta natal como consecuencia natural. ¡Y eso incluye todas las catástrofes naturales! Una civilización teórica de Tipo II podría incluso controlar todas las energías de su galaxia de origen. En mi libro “Nutze die taeglichen Wunder”, describí un ejemplo de esto: cada vez que muchas personas enfocan su atención o conciencia en algo similar como la Navidad, el campeonato mundial de fútbol o el funeral de Lady Diana en Inglaterra, entonces ciertos Los generadores de números en las computadoras comienzan a entregar números ordenados en lugar de los aleatorios. ¡Una conciencia grupal ordenada crea orden en todo su entorno!
Cuando una gran cantidad de personas se juntan muy de cerca, los potenciales de violencia también se disuelven. Parece que aquí también se crea una especie de conciencia humanitaria de toda la humanidad (Proyecto de Conciencia Global).
Para volver al ADN: aparentemente también es un superconductor orgánico que puede funcionar a la temperatura corporal normal. Los superconductores artificiales requieren temperaturas extremadamente bajas de entre 200 y 140 ° C para funcionar. Como uno aprendió recientemente, todos los superconductores pueden almacenar luz y, por lo tanto, información. Esta es una explicación adicional de cómo el ADN puede almacenar información. Hay otro fenómeno relacionado con el ADN y los agujeros de gusano. Normalmente, estos agujeros de gusano súper pequeños son altamente inestables y se mantienen solo por las fracciones más pequeñas de un segundo. Bajo ciertas condiciones, los agujeros de gusano estables pueden organizarse y luego formar dominios de vacío distintivos en los que, por ejemplo, la gravedad puede transformarse en electricidad.
Los dominios de vacío son bolas de gas ionizado radiantes que contienen cantidades considerables de energía. Hay regiones en Rusia donde tales bolas radiantes aparecen con mucha frecuencia. Tras la confusión resultante, los rusos comenzaron programas de investigación masivos que finalmente condujeron a algunos de los descubrimientos mencionados anteriormente. Muchas personas conocen los dominios de vacío como bolas brillantes en el cielo. La mirada atenta los mira maravillados y se pregunta qué podrían ser. Pensé una vez: “Hola allá arriba. Si eres un ovni, vuela en un triángulo ”. Y de repente, las bolas de luz se movieron en un triángulo. O dispararon por el cielo como discos de hockey sobre hielo. Aceleraron de cero a velocidades locas mientras se deslizaban suavemente por el cielo. Uno queda boquiabierto y yo, como muchos otros, también pensé que eran ovnis. Al parecer, amistosos, ya que volaban en triángulos solo para complacerme. Ahora, los rusos encontraron en las regiones, donde a menudo aparecen dominios de vacío que a veces vuelan como bolas de luz desde el suelo hacia el cielo, que estas bolas pueden ser guiadas por el pensamiento. Se ha descubierto desde entonces que los dominios de vacío emiten ondas de baja frecuencia, ya que también se producen en nuestros cerebros.
Y debido a esta similitud de ondas, pueden reaccionar a nuestros pensamientos. Correr con entusiasmo hacia uno que está a nivel del suelo podría no ser una gran idea, porque esas bolas de luz pueden contener inmensas energías y pueden mutar nuestros genes. Pueden, no necesariamente tienen que hacerlo, hay que decirlo. Para muchos maestros espirituales también producen bolas o columnas de luz visibles en la meditación profunda o durante el trabajo de energía que desencadenan sentimientos decididamente agradables y no causan ningún daño. Aparentemente, esto también depende de algún orden interno y de la calidad y procedencia del dominio del vacío. Hay algunos maestros espirituales (el joven inglés Ananda, por ejemplo) con los que no se ve nada al principio, pero cuando uno intenta tomar una fotografía mientras se sientan y hablan o meditan en hipercomunicación, solo se obtiene una imagen de una nube blanca En una silla. En algunos proyectos de curación de la Tierra, tales efectos de luz también aparecen en las fotografías. En pocas palabras, estos fenómenos tienen que ver con fuerzas de gravedad y antigravedad que también se describen exactamente en el libro y con agujeros de gusano cada vez más estables e hipercomunicación y, por lo tanto, con energías de fuera de nuestra estructura de tiempo y espacio.
Las generaciones anteriores que se pusieron en contacto con tales experiencias de hipercomunicación y dominios de vacío visibles estaban convencidos de que un ángel había aparecido ante ellos. Y no podemos estar muy seguros de a qué formas de conciencia podemos acceder cuando utilizamos la hipercomunicación. No tener pruebas científicas de su existencia real (las personas que han tenido tales experiencias NO sufren alucinaciones) no significa que no haya antecedentes metafísicos. Simplemente hemos dado otro paso gigante hacia la comprensión de nuestra realidad.
La ciencia oficial también conoce las anomalías de la gravedad en la Tierra (que contribuyen a la formación de dominios de vacío), pero solo las de menos del uno por ciento. Pero recientemente se han encontrado anomalías de gravedad de entre tres y cuatro por ciento. Uno de estos lugares es Rocca di Papa, al sur de Roma (ubicación exacta en el libro “Vernetzte Intelligenz” más varios otros). Los objetos redondos de todo tipo, desde pelotas hasta autobuses completos, ruedan cuesta arriba. Pero el tramo en Rocca di Papa es bastante corto, y los escépticos desafiantes de la lógica aún huyen a la teoría de la ilusión óptica (que no puede deberse a varias características de la ubicación).
Toda la información está tomada del libro “Vernetzte Intelligenz” von Grazyna Fosar und Franz Bludorf, ISBN 3930243237, resumido y comentado por Baerbel. Lamentablemente, el libro solo está disponible en alemán hasta ahora.
Transmitido por Vitae Bergman [www.ryze.com/view.php?who=vitaeb]
Los puntos de color azul oscuro representan datos de un único hospital/centro de tratamiento,
los puntos de color azul claro representan datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes bases de datos administrativas
los puntos naranja representan datos del centro de información sobre venenos.
La línea de puntos muestra la media ponderada entre fuentes del 6,2%.
Fuentes de datos que utilizan el registro de casos ToxIC, que se basa principalmente en datos de EE. UU., pero también puede incluir datos de Canadá, Australia, Israel, Arabia Saudita y Tailandia. Una fuente de datos en Bélgica también contiene datos de Luxemburgo. Una fuente en Brasil contiene datos de un Centro de Información sobre Toxicología combinados con datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento. Las fuentes de datos de Chile y Dinamarca informaron sobre intoxicaciones por drogas/productos farmacéuticos únicamente. Una fuente de Portugal (3,8%) informó únicamente de intoxicaciones accidentales o no intencionales. Una fuente de datos de EE.UU. (16,5%) y la fuente etíope informaron sobre envenenamientos cometidos únicamente por mujeres.
El paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo y es la causa de intoxicación más común en los países de altos ingresos. En caso de sobredosis, el paracetamol provoca hepatotoxicidad dosis dependiente. La acetilcisteína es un antídoto eficaz, pero a pesar de su uso todavía se producen hepatotoxicidad y muchas muertes.
Esta revisión resume la sobredosis y la toxicidad de paracetamol (incluidos los mecanismos, los factores de riesgo, la evaluación de riesgos y el tratamiento). Además, resumimos la epidemiología de la sobredosis de paracetamol en todo el mundo. Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed sobre epidemiología y mortalidad por intoxicación desde el 1 de enero de 2017 hasta el 26 de octubre de 2022 para estimar las tasas de sobredosis de paracetamol, daño hepático y muertes en todo el mundo.
Las intoxicaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) representan un subconjunto grave de intoxicaciones y no se agruparon con las tasas generales. Las intoxicaciones por analgésicos representan el 8,0% de las intoxicaciones en las UCI en Francia [Citación184 ] y el 12,4% en Alemania [Citación185 ]. Una fuente iraní informó que el paracetamol representaba sólo el 0,7% de las intoxicaciones en las UCI [Citación186].
Opinión experta
El paracetamol está ampliamente disponible y, sin embargo, es sustancialmente más tóxico que otros analgésicos disponibles sin receta. Cuando hubo datos disponibles, estimamos que el paracetamol participa en el:
6% de las intoxicaciones,
el 56% de las lesiones hepáticas agudas graves y
la insuficiencia hepática aguda, y el
7% de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos.
Estas estimaciones están limitadas por la falta de datos disponibles de muchos países, particularmente en Asia, América del Sur y África. La reducción del daño causado por el paracetamol es posible mediante una mejor identificación de las sobredosis de alto riesgo y mejores regímenes de tratamiento.
Las sobredosis grandes y las que involucran paracetamol de liberación modificada son de alto riesgo y pueden abordarse mediante cambios legislativos.
1. Introducción
El paracetamol (acetaminofén) es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo y está disponible sin receta en la mayoría de los países.1 . Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2 . Se recomienda como tratamiento de primera línea para la mayoría de los casos de dolor y fiebre y su uso es seguro en niños de hasta un mes de edad, así como en mujeres embarazadas.3 . Viene en una variedad de formas y concentraciones, que incluyen tabletas orales, cápsulas y formulaciones líquidas, así como supositorios rectales.
En comparación con otros analgésicos disponibles sin receta, el paracetamol tiene un índice terapéutico relativamente estrecho. La toxicidad puede ocurrir después de errores de dosificación, ingestiones exploratorias accidentales en niños y sobredosis deliberadas de autolesión.
El paracetamol puede causar hepatotoxicidad grave con tan solo 10 g (o 200 mg/kg para pacientes de menos de 50 kg) en una sobredosis aguda.
La ingestión supraterapéutica repetida puede causar toxicidad en dosis sólo ligeramente superiores a la dosis terapéutica diaria máxima. 4 . Existe un antídoto eficaz contra el paracetamol (N-acetilcisteína o NAC); Sin embargo, a pesar de esto, la toxicidad del paracetamol sigue siendo la principal causa de insuficiencia hepática aguda (IFA) en la mayoría de los países de altos ingresos.5-10 .
Los casos graves pueden requerir un trasplante de hígado o provocar la muerte.9, 11.
Esta revisión explora estimaciones recientes de las tasas de sobredosis y hepatotoxicidad por paracetamol, incluidos el mecanismo, el diagnóstico y los tratamientos. Exploramos patrones globales de epidemiología del envenenamiento por paracetamol. A los efectos de esta revisión, definimos envenenamiento como el contacto, ya sea intencional o accidental, con una sustancia que puede causar daño.
1.1. Busqueda de literatura
Se realizaron dos búsquedas bibliográficas separadas para esta revisión.
Intentamos analizar los datos disponibles para determinar el número de exposiciones a intoxicaciones por paracetamol en todo el mundo ( Sección 5 ). Cuando no estuvieron disponibles datos específicos sobre el paracetamol, se utilizaron datos sobre analgésicos.
2. Descubrimiento y uso
El paracetamol es un derivado de la anilina. La acetanilida fue el primer derivado de anilina utilizado como antipirético y analgésico en 1886.1, 12 . Sin embargo, se encontró que tenía efectos tóxicos frecuentes (particularmente metahemoglobinemia) 13 y así comenzó la exploración de más derivados de anilina 1 .
Esto llevó al descubrimiento de la fenacetina y el paracetamol a finales del siglo XIX. 14, 15 . La fenacetina se consideró más segura y se utilizó con frecuencia durante unos 50 años 1,. Sin embargo, a finales de la década de 1940 se descubrió que el paracetamol era el metabolito principal menos tóxico de la fenacetina y la acetanilida y que no causaba metahemoglobinemia.1, 16. Esto, combinado con un bajo riesgo de nefrotoxicidad, hizo que el paracetamol estuviera disponible comercialmente en la década de 1950. 1, 14 ]. Otras preocupaciones sobre la seguridad de la aspirina en la década de 1970 llevaron al uso actual de primera línea del paracetamol como antipirético y analgésico.1, 14.
El mecanismo de acción del paracetamol aún no se comprende del todo. Se cree que los efectos antipiréticos se deben a la inhibición de la producción de prostaglandinas. 17 . Sin embargo, no muestra ningún efecto antiinflamatorio (cf. medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE)), lo que sugiere que sólo actúa de forma central y no periférica.17.
Los efectos analgésicos también pueden deberse a la interferencia con las vías descendentes del dolor serotoninérgico a través de su activación. 17 . Como tal, estos efectos analgésicos pueden ser inhibidos por los antagonistas de la serotonina. 17, 18 .
El paracetamol generalmente se considera un analgésico de primera línea y se prefiere a los AINE en ciertos grupos de pacientes. A pesar de esto, una revisión sistemática reciente encontró que había evidencia suficiente para el uso de paracetamol en sólo 4 de 44 condiciones dolorosas y evidencia de que no era efectivo para algunas indicaciones comunes. 19.
En uso terapéutico, el paracetamol se absorbe rápidamente alcanzando niveles terapéuticos después de 30 minutos y concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas. 20 . Se puede tomar paracetamol de liberación inmediata cada 4 a 6 h y de liberación modificada/prolongada (MR/ER) cada 8 h para mantener las concentraciones terapéuticas. 3 . La mayor parte del paracetamol se metaboliza mediante glucuronidación y sulfatación y estos metabolitos luego se excretan por vía renal. [1, 10, 21 ]. Las pequeñas cantidades restantes se convierten en N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un metabolito tóxico, o se excretan sin cambios en la orina. 1, 10, 21.
Mecanismo tóxico del paracetamol y mecanismo de acción de la acetilcisteína. El paracetamol se desintoxica principalmente mediante conjugados de glucurónido y sulfato que luego se excretan en la orina.
Un pequeño porcentaje es metabolizado por CYP2E1 al intermediario reactivo NAPQI. En condiciones normales, NAPQI puede desintoxicarse mediante reacción con glutatión para formar conjugados de cisteína y ácido mercaptopúrico. Si se agota el glutatión (por ejemplo, en una sobredosis de paracetamol), NAPQI se une a las macromoléculas celulares provocando la muerte de los hepatocitos. El antídoto acetilcisteína repone la cisteína, que es el factor limitante de la síntesis de glutatión.
3. Toxicidad
3.1. Mecanismo y manifestaciones de toxicidad.
El principal efecto tóxico del paracetamol es la hepatoxicidad. El paracetamol es un «proveneno» que ejerce su efecto tóxico a través del metabolito reactivo tóxico, NAPQI. Este metabolito está formado por las enzimas del citocromo P-450 (CYP), principalmente CYP2E1 y CYP3A4. NAPQI se forma en pequeñas cantidades en dosis terapéuticas donde se desintoxica fácilmente mediante conjugación con glutatión. 1, 10, 21 ].
En caso de sobredosis, puede haber una cantidad insuficiente de glutatión para desintoxicar NAPQI, lo que hace que se una a las proteínas celulares (formación de aductos) [10, 21 ]. NAPQI se une principalmente a los residuos de cisteína, pero también puede dañar proteínas en los residuos de metionina, triptófano y tirosina. 22 .
Las mitocondrias son un objetivo clave para la formación de aductos NAPQI. La formación de especies reactivas de oxígeno causa estrés oxidativo y conduce a la activación de la quinasa N-terminal c-jun (JNK). 23 ].
La enzima JNK se traslada a las mitocondrias, provocando disfunción mitocondrial, cese de la formación de ATP y rotura de la membrana mitocondrial. 23 . Esto conduce a la necrosis celular. El papel de las mitocondrias en la hepatotoxicidad por paracetamol se ha revisado ampliamente. 24-27 .
La lesión hepática grave provoca pérdida de la función hepática sintética y coagulopatía e hipoglucemia. La pérdida de las funciones metabólicas hepáticas conduce a encefalopatía y acidosis láctica. 20, 28 .
Las manifestaciones clínicas de hepatotoxicidad se retrasan y los niveles máximos de transaminasas séricas se producen dos o tres días después de la sobredosis. 10, 28 . Aproximadamente entre el 12 y el 13% de las sobredosis agudas provocan hepatotoxicidad incluso con tratamiento.29 , y del 2 al 5% progresa a insuficiencia hepática 30 y 0,2-0,5 % con resultado de muerte 30.
También puede ocurrir lesión renal aguda, incluso en ausencia de insuficiencia hepática, y puede retrasarse. 31, 32 ]. La nefrotoxicidad puede ser directa debido a la necrosis tubular. 31-34 de la producción renal de NAPQI o indican síndrome hepatorrenal 32 ,33.
El paracetamol también es una toxina mitocondrial directa y en concentraciones muy altas puede provocar depresión del sistema nervioso central (SNC). El coma puede ocurrir en ausencia de hepatotoxicidad u otros fármacos que causen depresión del SNC y puede provocar un retraso en el diagnóstico y tratamiento de la sobredosis de paracetamol. 35–37.
3.2. Factores de riesgo de toxicidad.
Varios factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad, principalmente al afectar las vías metabólicas del paracetamol.
3.2.1. Sobredosis masivas
La ingestión de sobredosis «masivas» (>30 g) aumenta la producción del metabolito reactivo NAPQI . Esto se verá exacerbado cuando las principales vías metabólicas se saturen. 10, 20. La sulfatación se satura en concentraciones más bajas que la glucuronidación. 38, que satura con una sobredosis masiva. El riesgo de hepatotoxicidad oscila entre el 13% y el 24% en pacientes que ingieren una sobredosis masiva.39 – 41 ]. La hepatotoxicidad puede ocurrir a pesar del tratamiento temprano con acetilcisteína dentro de las 8 h posteriores a la ingestión.39 – 41.
3.2.2. Presentación retrasada
Los síntomas de hepatotoxicidad pueden retrasarse hasta 48 h después de la ingestión. 28 . Incluyen náuseas, vómitos y dolor o sensibilidad abdominal, y pueden incitar a una persona a buscar atención. 10 .
La terapia con acetilcisteína debe iniciarse dentro de las 8 h posteriores a la ingestión para que sea más efectiva (descrito a continuación, 42 . Por lo tanto, los presentadores tardíos tienen mayor riesgo y a menudo ya tienen hepatotoxicidad grave. 20, 29.
3.2.3. Inductores enzimáticos
Los medicamentos que inducen la actividad de la enzima CYP2E1 del citocromo P450 (CYP), como la carbamazepina o la isoniazida, en teoría pueden aumentar la producción de NAPQI y contribuir a la toxicidad 3.
3.2.4. Agotamiento del glutatión
La desintoxicación de NAPQI depende de los niveles de glutatión. Las personas que están en ayunas, desnutridas o anoréxicas tienen un mayor riesgo de toxicidad debido a los niveles más bajos de glutatión. 44 . La hepatotoxicidad puede ocurrir a pesar de la ingestión o concentraciones por debajo de los umbrales tóxicos habituales. 45.
3.2.5. Consumo de alcohol
El consumo 45 . Esto puede deberse a la inducción de CYP2E1 43, 46, 47 o mala nutrición y reservas de glutatión más bajas 46. Se recomienda precaución contra el uso regular de paracetamol en este contexto.
Los consumidores crónicos de alcohol son una población con mayor probabilidad de sufrir sobredosis y que a menudo se presentan tarde, lo que podría ser responsable de peores resultados. 48 . También se ha informado que las personas que consumen crónicamente grandes cantidades de alcohol toman mayores sobredosis de paracetamol. 49 . Por lo tanto, esta asociación probablemente refleja tanto factores conductuales como metabólicos.
Por el contrario, la ingestión aguda de alcohol en el momento de una sobredosis de paracetamol protege contra el desarrollo de toxicidad.50 . El etanol también es un sustrato para las enzimas CYP responsables de la generación de NAPQI y compite con el paracetamol por el CYP2E1, reduciendo la cantidad de NAPQI que se produce. 43.
3.2.6. Ingestión de paracetamol de liberación modificada (MR) y de liberación prolongada (ER)
Las formulaciones de libe 51, 52 . El paracetamol ER está disponible en el mercado estadounidense y contiene 650 mg de paracetamol, 50 % de liberación inmediata y 50 % de liberación lenta. 53 . Tanto las formulaciones MR como ER están diseñadas para proporcionar alivio del dolor durante hasta 8 h.
La sobredosis de paracetamol MR se ha asociado con una absorción muy prolongada y múltiples picos. 54 en las concentraciones de paracetamol pueden ocurrir después de una sobredosis y los pacientes a menudo requieren un tratamiento prolongado debido a las concentraciones continuamente elevadas 51, 54, 55 . Puede haber formación de farmacobezoares 51, 56 lo que hace que la absorción sea aún más errática y esto también puede observarse en sobredosis masivas de paracetamol de liberación inmediata 39, 57 . Existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad incluso con el tratamiento temprano, probablemente debido a las dosis generalmente más altas y a una discrepancia entre el momento de administración de acetilcisteína y altas concentraciones de paracetamol.
Una revisión retrospectiva encontró que en Australia había una tasa cada vez mayor de sobredosis de paracetamol con la formulación MR y que a menudo implicaban un mayor número de comprimidos. 58 . Además, las muertes por esta formulación representaron un tercio del total de casos registrados entre 2009 y 201758.
Para el paracetamol ER, los primeros datos sugirieron un riesgo similar entre la liberación inmediata y la sobredosis de paracetamol ER. 59 . Sin embargo, desde entonces ha habido informes de picos retrasados y cruce de la línea del nomograma retrasado (donde el nivel inicial estaba por debajo de la línea de tratamiento y los niveles posteriores están por encima de la línea) 55.
Si bien en general se acepta que el nomograma de Rumack-Matthew (descrito a continuación, Sección 3.3.1) no se puede utilizar de manera segura para la evaluación de riesgos en la sobredosis por RM y ER 60 , no está claro si los riesgos documentados del paracetamol MR se extienden a la formulación ER.
El paracetamol MR tiene un Tmax más largo que el paracetamol ER 60 . Además, los productos MR y ER están formulados de manera diferente. Las tabletas MR utilizan un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa 53, y los comprimidos ER son comprimidos de dos capas en los que un lado contiene paracetamol de liberación inmediata y el otro de liberación lenta (en una formulación matricial) 59 .
Se necesitan más estudios para determinar los riesgos del paracetamol ER en comparación con las formulaciones de liberación inmediata y MR. En ausencia de estos, es prudente asumir que el riesgo es mayor para todas las preparaciones de paracetamol de liberación sostenida.
3.2.7. Ingestión supraterapéutica repetida y sobredosis escalonadas
Las ingestiones supraterapéuticas repetidas ocurren cuando los pacientes exceden las dosis recomendadas de paracetamol durante un período prolongado con fines terapéuticos. El dolor dental parece estar asociado con ingestiones supraterapéuticas repetidas, en comparación con otros tipos de dolor.61 .
La ingestión supraterapéutica repetida conlleva un mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparación con una sobredosis única aguda. En un estudio de un solo centro en los EE. UU., la hepatotoxicidad ocurrió en el 52% de los pacientes con sobredosis accidental (supraterapéutica repetida), en comparación con el 14% de aquellos con sobredosis deliberada. 62 . Esto fue a pesar de que el grupo accidental ingirió sobredosis más pequeñas 62 .
Los casos accidentales se presentaron más tarde y tenían más probabilidades de tener un trastorno crónico por consumo de alcohol, lo que probablemente contribuyó al aumento de la morbilidad. 62.
Otros estudios han comparado las sobredosis repetidas supraterapéuticas y deliberadas de paracetamol y de manera similar encontraron que la desventura terapéutica es un factor de riesgo de hepatotoxicidad y muerte.63, 64 . Aquellos que desarrollan hepatotoxicidad significativa típicamente tienen aminotransferasas elevadas en la presentación. 65, 66.
Las sobredosis repetidas también pueden ocurrir con intención de autolesionarse (a menudo denominadas sobredosis «escalonadas»). Al igual que aquellas con intención terapéutica, estas exposiciones tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparación con las sobredosis agudas de autolesión.67 . Es probable que esto se deba a un retraso en la presentación 67.
3.2.8. Otros factores de riesgo
Si bien los factores anteriores son los factores de riesgo mejor establecidos de toxicidad después de una sobredosis de paracetamol, están surgiendo otros factores de riesgo potenciales. Un gran estudio retrospectivo realizado en los EE. UU. encontró un riesgo significativamente mayor de lesión hepática aguda en personas infectadas con el virus de la hepatitis C y en personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) 44. La infección por el virus de la hepatitis C también se asoció con un mayor riesgo de progresión a enfermedad hepática grave y mortalidad. 44.
La NAFLD también se ha identificado como un factor de riesgo de lesión hepática tras una sobredosis de paracetamol. 44 . Se ha estimado que el mayor riesgo de NAFLD es similar al de la enfermedad hepática alcohólica. 68. Es probable que este riesgo esté relacionado con la NAFLD, más que con la obesidad en sí, ya que algunos estudios no han demostrado un mayor riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en personas obesas en comparación con personas no obesas.69, 70.
Se ha postulado que el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en un individuo obeso dependerá de la presencia de NAFLD y del equilibrio de factores protectores (p. ej., mayor glucuronidación, mayor volumen de distribución, absorción más lenta y actividad reducida de CYP3A4) y factores negativos (aumento de la hepatotoxicidad por paracetamol). Actividad CYP2E1, menores reservas de glutatión) 71.
Se ha identificado que los polimorfismos genéticos en las enzimas responsables del metabolismo del paracetamol tienen el potencial de aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Heruth y otros 72 han revisado 147 polimorfismos de un solo nucleótido potencialmente asociados con la hepatotoxicidad del paracetamol.
Se necesitan más estudios para determinar la relevancia clínica de estos polimorfismos.72]. Es posible que la variabilidad genética pueda explicar las elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) en adultos sanos a los que se les administra paracetamol en la dosis terapéutica máxima de 4 g por día, y los raros casos de lesión hepática aguda en dosis terapéuticas. 72 . En un estudio genético de sujetos que tomaban paracetamol terapéutico, se analizaron 20 genes implicados en el metabolismo del paracetamol y en el desarrollo de lesión hepática inducida por fármacos (DILI). 73 . El único gen asociado con la ALT máxima fue SULT1E1 , que produce la enzima miembro 1 de la familia sulfotransferasa 1E.73.
3.3. Evaluación de riesgos de sobredosis de paracetamol
Los biomarcadores ayudan a determinar el riesgo de toxicidad, la necesidad de tratamiento y la eficacia del tratamiento. Las pruebas habituales que se utilizan para guiar el tratamiento de la sobredosis de paracetamol son: concentración sérica de paracetamol, pruebas de función hepática (particularmente alanina y aspartato aminotransferasas, ALT y AST) y índice internacional normalizado (INR).
3.3.1. Concentraciones de paracetamol y nomograma de Rumack-Matthew
La concentración de paracetamol se representa en función del tiempo desde la ingestión en el nomograma de Rumack-Matthew.74. Este nomograma se utiliza para ayudar a estimar el riesgo de toxicidad hepática y, por tanto, si está indicado el tratamiento con acetilcisteína (ver Sección 4.2 ) 75 .
Las concentraciones que se encuentran por encima de la línea indican que los pacientes necesitan acetilcisteína y las concentraciones superiores al doble de la línea indican un riesgo aún mayor.74. Algunas guías indican un aumento de la dosis de acetilcisteína en estos casos 74 . El nomograma de Rumack-Matthew no es útil para predecir el riesgo de presentaciones tardías (>24 h) o sobredosis repetidas.74, 75.
Si bien el nomograma de Rumack-Matthew se utiliza en la mayoría de los países, el Reino Unido ahora utiliza un nomograma con una línea inferior (la mitad del umbral de tratamiento original) 76–78. Este nuevo nomograma se introdujo en 2012 debido a un caso fatal aislado en el que la concentración de paracetamol estaba por debajo de la línea del nomograma y no se administró ningún tratamiento.77, 78 ]. La línea inferior del nomograma ha aumentado considerablemente el número de pacientes que reciben acetilcisteína, aumentando los costos de atención médica. 77,79 . Estos pacientes pueden estar expuestos innecesariamente a la acetilcisteína y posibles reacciones adversas. 76, 77. Además, varios estudios han demostrado que los pacientes con niveles más bajos de paracetamol tienen una mayor tasa de experimentar efectos adversos cuando son tratados con NAC. 77, 80.
3.3.2. Alanina y aspartato aminotransferasa (ALT y AST)
ALT y AST son enzimas hepáticas que se liberan a la sangre después del daño celular hepático y se utilizan para diagnosticar o excluir una lesión hepática aguda.42, 76 . Las dosis terapéuticas de paracetamol pueden provocar pequeños aumentos de las enzimas hepáticas con un tratamiento prolongado.81 ]. Sin embargo, las aminotransferasas vuelven a los rangos normales con el tratamiento continuo. Después de una sobredosis aguda, ALT/AST puede aumentar después de 8 h 42 , sin embargo, pueden permanecer dentro del rango normal hasta 24 h antes de que la hepatotoxicidad se haga evidente 82.
La tasa de aumento de ALT/AST parece importante, siendo los niveles iniciales de aminotransferasa los más altos en los pacientes que desarrollaron la toxicidad más grave.83 . Entre la presentación y el pico de aminotransferasa, la ALT y la AST generalmente aumentan en una proporción de 1:1. 84 . La ALT generalmente cae más lentamente que la AST, y una relación AST:ALT <0,4 indica que las aminotransferasas han alcanzado su punto máximo y están cayendo.84 . Si la relación AST:ALT es > 2 en el momento de la presentación, esto puede presagiar peores resultados y también se ha asociado con el uso crónico excesivo de etanol. 84 . La mayor gravedad de la hepatotoxicidad también se asocia con una caída más lenta de la AST y de la relación AST:ALT. 84.
La lesión hepática inducida por paracetamol provoca elevaciones marcadas de las aminotransferasas, en comparación con la mayoría de las otras causas de lesión hepática. La hepatotoxicidad inducida por paracetamol generalmente se define como AST o ALT > 1000 UI/L. En pacientes con toxicidad grave, son posibles concentraciones de aminotransferasas > 10 000 UI/L; sin embargo, una vez que se diagnostica la hepatotoxicidad, el pronóstico está mejor indicado por otros marcadores, por ejemplo, INR, pH y lactato (consulte la Sección 3.3.5 ).
La ALT/AST a menudo se mide en el momento de la presentación y periódicamente para indicar la necesidad de continuar el tratamiento. Vale la pena señalar que ALT/AST no es específico para la lesión hepática y también puede carecer de sensibilidad en la lesión hepática temprana.42, 85, 86.
3.3.3. El producto de multiplicación de paracetamol-aminotransferasa.
El producto de multiplicación de ALT y la concentración de paracetamol se ha propuesto como una herramienta de estratificación de riesgo para predecir la hepatotoxicidad después de una sobredosis de paracetamol. 87 . Un beneficio es que este método se puede utilizar cuando se desconoce el momento exacto de la ingestión y para sobredosis escalonadas y supraterapéuticas. La precisión diagnóstica de este producto ha sido confirmada, con un producto de multiplicación inicial de > 10.000 mg/L x UI/L fuertemente asociado con hepatotoxicidad 88 . Era muy poco probable que los pacientes con un producto <1500 mg/L x UI/L desarrollaran hepatotoxicidad 88 . También se ha demostrado que esta herramienta es precisa para la sobredosis de paracetamol por RM 89 . Una revisión sistemática reciente ha concluido que el producto de multiplicación de paracetamol-aminotransferasa puede complementar el nomograma de Rumack-Matthew, especialmente para presentaciones tardías e ingestiones escalonadas.90.
3.3.4. Ratio normalizado internacional (INR)
El INR se utiliza para determinar la gravedad de la hepatotoxicidad, ya que el hígado es responsable de la producción de muchos factores de coagulación.42 . Sin embargo, la sobredosis de paracetamol y acetilcisteína pueden causar directamente un INR ligeramente prolongado y, por lo tanto, la prueba sólo es útil en hepatotoxicidad establecida.91 . Los niveles de INR se utilizan luego para indicar la gravedad, el pronóstico y la duración del tratamiento con acetilcisteína.74.
3.3.5. Criterios de derivación a la unidad hepática
Estas investigaciones guían el tratamiento con acetilcisteína y estratifican el riesgo. Las pautas varían internacionalmente, sin embargo, generalmente ALT >1000 U/L se considera un indicador de lesión hepática grave, y INR >3 indica insuficiencia hepática aguda (ALF) y justifica la derivación a la unidad hepática.74 . Otros criterios que justifican la derivación a una unidad hepática especializada incluyen: oliguria o creatinina > 200 micromol/L, acidosis (pH < 7,3) o lactato > 3 mmol/L, hipoglucemia, trombocitopenia, hipotensión y encefalopatía (ver Sección 4.7).74.
3.3.6. Nuevos biomarcadores
Existen muchos otros biomarcadores potenciales para predecir el desarrollo de toxicidad hepática y guiar el tratamiento.42, 75, 76, 86 ]. Los biomarcadores ideales detectarían el daño hepático antes que la ALT y el INR y también predecirían la gravedad y el pronóstico. Los candidatos prometedores incluyen marcadores de daño mitocondrial y necrosis y aductos de proteína de paracetamol que miden el metabolito tóxico NAPQI unido a proteínas celulares. 42, 75, 76, 82 ]. Se ha demostrado que los aductos de paracetamol-proteína son marginalmente superiores a los biomarcadores tradicionales para predecir la lesión hepática aguda y pueden diagnosticar la hepatotoxicidad inducida por paracetamol en ausencia de antecedentes de ingestión.38, 82, 92, 93].
4. Tratamiento de la sobredosis de paracetamol
4.1. Carbón
El carbón activado se une al paracetamol y, por lo tanto, puede reducir la cantidad de paracetamol absorbido en el tracto gastrointestinal. 94 ]. Puede ser útil en sobredosis agudas de paracetamol que se presentan en centros de atención primaria dentro de las 2 h posteriores a la ingestión (o 4 h para sobredosis «masivas» o exposiciones a preparaciones de RM/ER) 74 . Sin embargo, no es útil en pacientes que ingieren formulaciones líquidas debido a la rápida absorción. 74 . Tampoco se recomienda después de ingestiones supraterapéuticas repetidas 74 . El carbón vegetal puede reducir las concentraciones máximas de paracetamol, la necesidad de NAC y disminuir el riesgo de hepatotoxicidad. 39, 95.
4.2. N-acetilcisteína (NAC)
La NAC es el pilar del tratamiento de la sobredosis de paracetamol. La NAC restaura el glutatión al reponer la cisteína, el factor limitante de la síntesis de glutatión. 96, 97 ]. Esto permite la desintoxicación de NAPQI y previene la hepatotoxicidad en la mayoría de los casos. 98 ]. El riesgo de desarrollar hepatotoxicidad se reduce sustancialmente cuando se administra NAC dentro de las 8 h posteriores a la ingestión. 21].
Antes de la disponibilidad del tratamiento con NAC, la morbilidad y mortalidad después de una sobredosis de paracetamol eran considerables; muchos desarrollaron lesión hepática aguda y entre el 3 y el 5% murieron 99, 100 ]. Desde que la acetilcisteína se ha convertido en el tratamiento estándar, las muertes son raras, menos del 1% en la mayoría de las cohortes. 94.
Se han utilizad 101 . Ambas vías son efectivas, aunque la formulación intravenosa ahora se usa más comúnmente y tiene ventajas cuando hay factores que pueden afectar la absorción oral, incluidos vómitos, afecciones gastrointestinales o evidencia de insuficiencia hepática. 29 . Varios regímenes intravenosos han sido objeto de ensayos clínicos y el «régimen de 3 bolsas» fue el más común durante muchos años 74, 94, 101. El uso de regímenes simplificados de «2 bolsas» reduce las reacciones adversas a los medicamentos, pero tiene una eficacia comparable. 74, 102-104 . La modificación más simple es una bolsa de 200 mg/kg entregada en 4 h, seguida de una bolsa de 100 mg/kg entregada en 16 h.Citación74 . Los regímenes de dos o tres bolsas también se pueden combinar en una bolsa de infusión administrada con tasas variables, lo que puede reducir el riesgo de lagunas en el tratamiento.105.
A veces se utilizan regímenes abreviados de NAC en el tratamiento de la ingestión supraterapéutica repetida. En Australia, se utiliza un régimen de NAC de 8 h en ingestiones supraterapéuticas repetidas donde la ALT permanece estática y las concentraciones de paracetamol permanecen bajas.74 ]. Un estudio retrospectivo indicó que esto probablemente sea seguro (no hubo casos de nueva presentación con hepatotoxicidad) y reduce la duración de la estancia hospitalaria.106 ]. En los EE. UU., el protocolo del Rocky Mountain Poison and Drug Center trata a los pacientes con ingestión supraterapéutica repetida con 12 h de NAC, y el tratamiento solo continúa si ALT/AST aumenta o la concentración de paracetamol es elevada.107].
Cada vez se reconoce más que la dosificación de NAC en función del peso corporal puede no ser suficiente para prevenir lesiones en pacientes que toman dosis altas de paracetamol. Esto ha llevado a la práctica de aumentar la dosis de NAC en pacientes de alto riesgo. Por ejemplo, duplicar la dosis de NAC administrada en la segunda o tercera bolsa cuando las concentraciones de paracetamol son más del doble de la línea del nomograma reduce el riesgo de hepatotoxicidad.39, 74 . Recientemente se han revisado los regímenes de dosificación óptimos de NAC y las direcciones futuras 108.
Se utilizan biomarcadores que incluyen enzimas hepáticas, INR y concentraciones de paracetamol para guiar la duración de la NAC.74 . Se deben administrar infusiones prolongadas de NAC en pacientes de alto riesgo (p. ej., pacientes con concentraciones de paracetamol persistentemente elevadas o hepatotoxicidad establecida) 74.
4.3. metionina
Antes del uso activo de acetilcisteína, se utilizaban otros tratamientos como la metionina.Citación94,Citación99,Citación109 ]. Al igual que la NAC, la metionina es un antídoto utilizado para aumentar el glutatión y tratar o prevenir la hepatotoxicidad.Citación109 ]. Aunque se administra principalmente por vía oral, se ha administrado por vía intravenosa.Citación99,Citación109,Citación110 ]. La metionina puede causar efectos secundarios gastrointestinales, neurológicos o cardiovasculares que limitan su aceptabilidad.Citación109,Citación110 ] por lo que ya no se recomienda de forma rutinaria. Aunque inicialmente la OMS consideró que tenía un perfil de eficacia y seguridad similar al de la acetilcisteína.Citación94 ], la metionina ya no figura en la Lista de Medicamentos Esenciales más reciente de la OMS [Citación2].
4.4. Cimetidina
La cimetidina es un antagonista del receptor de histamina-2 y un inhibidor del CYP2E1.Citación111 ]. Basado en esta inhibición, se ha propuesto como un tratamiento potencial para la sobredosis de paracetamol.Citación111 ]. Hay muchos estudios en animales que muestran que la cimetidina reduce la hepatotoxicidad del paracetamol, resumidos por Mullins et al [Citación111 ]. Sin embargo, lamentablemente no se ha demostrado la eficacia clínica en humanos, aunque se han realizado estudios pequeños con pocos pacientes de alto riesgo.Citación111].
4.5. fomepizol
El fomepizol es mejor conocido como tratamiento para la intoxicación por alcohol tóxico, donde inhibe la alcohol deshidrogenasa.Citación112 ]. Recientemente se ha propuesto fomepizol como tratamiento para prevenir la hepatotoxicidad tras una sobredosis de paracetamol. El mecanismo no está relacionado con la alcohol deshidrogenasa, pero se cree que es el resultado de dos funciones.Citación112 ]. Fomepizol inhibe CYP2E1, reduciendo la conversión de paracetamol en NAPQI.Citación112 ]. En segundo lugar, también puede prevenir la activación de la enzima JNK y la disfunción mitocondrial resultante.Citación112,Citación113].
La evidencia para el uso de fomepizol en este contexto proviene principalmente de modelos animales [Citación113 ] y series de casos pequeños [Citación114,Citación115 ]. La interpretación de los resultados de series de casos observacionales ha sido controvertida [Citación112,Citación116,Citación117 ]. Algunos han abogado por el uso de fomepizol como complemento de la NAC en sobredosis masivas.Citación114 ]. Otros han pedido la necesidad de realizar grandes estudios comparativos para generar evidencia antes de que el fomepizol se considere un tratamiento recomendado.Citación116 ]. Si los primeros resultados prometedores se replican en ensayos clínicos sólidos, el fomepizol podría cubrir una necesidad no cubierta en este espacio, particularmente para los pacientes en los que la NAC es menos efectiva (sobredosis masiva, presentación tardía).
4.6. Calmangafodipir
La superóxido dismutasa de manganeso es una proteína mitocondrial que elimina los radicales libres y puede prevenir lesiones mitocondriales. Dosis tóxicas de paracetamol inhiben la superóxido dismutasa de manganeso en estudios con animales [Citación118 ]. Restaurar o imitar la actividad de la superóxido dismutasa de manganeso podría usarse como tratamiento para la sobredosis de paracetamol. El calmangafodipir es un mimético de la superóxido dismutasa.Citación119 ]. Se ha utilizado con éxito en ensayos de fase 2 para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia mediada por estrés oxidativo. En un pequeño estudio en el que se utilizó calmangafodipir como complemento de la NAC en caso de sobredosis de paracetamol, no se identificaron problemas de seguridad.Citación119 ]. Ese ensayo también encontró que el calmangafodipir puede reducir los biomarcadores de lesión hepática; sin embargo, el tamaño y el diseño de la muestra no tenían la potencia necesaria para estudiar la eficacia, y la mayoría de los pacientes inscritos tenían un riesgo bajo de hepatotoxicidad.Citación119 ]. Se necesitan más estudios diseñados para evaluar la eficacia. Recientemente se han revisado fomepizol, calmangafodipir y otras posibles dianas terapéuticas para la hepatotoxicidad por paracetamol. 120].
4.7. Trasplante de hígado
En pacientes con insuficiencia hepática grave y pronóstico grave, se considera el trasplante hepático ortotópico.Citación121 ]. Los criterios de Kings College se utilizan ampliamente para predecir la probabilidad de que los pacientes mueran sin un trasplante de hígado.Citación121,Citación122 ]. Existe cierta controversia en torno a los beneficios del trasplante de hígado después de una sobredosis de paracetamol, y una revisión sistemática sugiere que el trasplante puede conferir pocos beneficios en la supervivencia a largo plazo.Citación121,Citación123].
4.8. Falta de directrices de tratamiento globales.
Las guías de práctica clínica permiten consolidar los materiales disponibles para guiar áreas como el diagnóstico, las recomendaciones de tratamiento y el seguimiento. Por lo general, son fáciles de navegar y brindan instrucciones claras sobre el curso de manejo de la afección sospechada. Su uso es invaluable en una variedad de afecciones con resultados potencialmente graves, incluida la intoxicación por paracetamol. Sin embargo, aparte del desarrollo de las directrices de Australia y Nueva Zelanda, aquellas que brindan orientación sobre el tratamiento de esta afección no están disponibles ni son de libre acceso.Citación74 ]. Es posible que muchos países hayan establecido pautas nacionales o regionales, aunque es posible que solo sean accesibles a través de recursos en línea basados en suscripción o mediante contacto con un Centro de información sobre venenos (PIC). Sin embargo, el desarrollo de directrices globales consistentes es difícil ya que el tratamiento de la intoxicación por paracetamol no es un enfoque único que sirva para todos. Varios países han adoptado regímenes alternativos de NAC o incluso límites de corte más bajos para iniciar el tratamiento basándose en el nomograma de Rumack-Matthew.Citación101 ]. Dinamarca incluso renuncia al uso de este nomograma y trata a todos los pacientes con un ciclo completo de NAC independientemente de las concentraciones de paracetamol.Citación80].
5. Epidemiología de la sobredosis de paracetamol
5.1. Metodología para estimar el impacto de la sobredosis de paracetamol a nivel mundial
La estrategia de búsqueda realizada para esta sección de la revisión se describe arriba (Sección 1.1) y con más detalle en Métodos complementarios.
Los datos se presentan como recuentos anuales por 100.000 habitantes donde se pudo determinar una población de cuenca y/o como un porcentaje de todas las exposiciones a intoxicaciones. Cuando fue posible, calculamos las tasas de letalidad dividiendo el número de muertes por intoxicación por causas específicas por el número de exposiciones.
Los promedios ponderados se calcularon mediante un metanálisis para tener en cuenta la heterogeneidad entre las fuentes de datos. El metanálisis se realizó en R 4.0.4. Para obtener detalles completos, incluidas las definiciones de analgésicos, DILI y ALF/ALI, consulte Métodos complementarios.
5.2. Disponibilidad de datos por región
Hubo un total de 115 fuentes de datos que contenían información sobre intoxicaciones por analgésicos y/o paracetamol. Los países de Europa, América del Norte y Asia fueron las mayores fuentes de contribución (Figura complementaria S1). Los datos disponibles no son proporcionales a la población 124 , y muchos continentes proporcionaron pocos datos. Algunas publicaciones incluían datos de varios países, aunque a menudo se trataba de países dentro de la misma zona geográfica. Dentro de los países, algunos conjuntos de datos contienen información de determinadas regiones únicamente. Además, las fuentes de datos disponibles diferían según el país. Como tal, en las figuras, los puntos de datos para cada país han sido codificados por colores según el tipo de fuente de datos: centros de información sobre intoxicaciones, un solo hospital/centro de tratamiento y múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes conjuntos de datos administrativos.
5.3. Exposiciones generales e intencionales
5.3.1. Tarifas como porcentaje
Cuando hubo datos disponibles, encontramos una media ponderada del 9,7% (rango 0,7-40,2%) de los casos de intoxicación atribuibles a analgésicos (Figura complementaria S2) 125-157 . Dinamarca tuvo la mayor proporción de intoxicaciones atribuibles a analgésicos con un 40,2%, señalando que se trataba de una proporción de intoxicaciones por drogas únicamente y no de todas las intoxicaciones 133 . La tasa más baja fue reportada por un Centro de Información sobre Toxicología alemán [151.
El paracetamol representó un promedio del 6,2% (rango 0,5-34,9%) de las intoxicaciones en las que había datos disponibles 125–131, 133, 135, 136, 138, 140, 142–144, 148, 150, 156–183 (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1). Representa más de una cuarta parte de todas las intoxicaciones por drogas en Dinamarca [Citación133 ] y de todas las intoxicaciones en una cohorte de > 17 000 pacientes en Australia [Citación159 ]. Croacia tuvo muy pocas intoxicaciones por paracetamol (<1%) [Citación162].
Figura 3. Porcentaje de intoxicaciones relacionadas con paracetamol. Los puntos de color azul oscuro representan datos de un único hospital/centro de tratamiento, los puntos de color azul claro representan datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento o grandes bases de datos administrativas, mientras que los puntos naranja representan datos del centro de información sobre venenos. La línea de puntos muestra la media ponderada entre fuentes del 6,2%.*Se refiere a fuentes de datos que utilizan el registro de casos ToxIC, que se basa principalmente en datos de EE. UU., pero también puede incluir datos de Canadá, Australia, Israel, Arabia Saudita y Tailandia. Una fuente de datos en Bélgica también contiene datos de Luxemburgo. Una fuente en Brasil contiene datos de un Centro de Información sobre Toxicología combinados con datos de múltiples hospitales/centros de tratamiento. Las fuentes de datos de Chile y Dinamarca informaron sobre intoxicaciones por drogas/productos farmacéuticos únicamente. Una fuente de Portugal (3,8%) informó únicamente de intoxicaciones accidentales o no intencionales. Una fuente de datos de EE.UU. (16,5%) y la fuente etíope informaron sobre envenenamientos cometidos únicamente por mujeres.
Las intoxicaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) representan un subconjunto grave de intoxicaciones y no se agruparon con las tasas generales. Las intoxicaciones por analgésicos representan el 8,0% de las intoxicaciones en las UCI en Francia [Citación184 ] y el 12,4% en Alemania [Citación185 ]. Una fuente iraní informó que el paracetamol representaba sólo el 0,7% de las intoxicaciones en las UCI [Citación186].
Para las fuentes que informaron únicamente exposiciones intencionales, las intoxicaciones por analgésicos representaron el 16,3% (rango 6,2-29,2%) (Figura complementaria S3) 135, 148, 187–192].
Las intoxicaciones intencionales por paracetamol representaron el 11,8% (rango 1,8-37,3%) de todas las intoxicaciones intencionales, la más alta en Nueva Zelanda y la más baja en Croacia 125–128, 144, 148, 157, 162, 193, 194 ] (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, Tabla complementaria S1).
5.3.2. Tasas por 100.000 habitantes por año
Encontramos una media ponderada de 11,5 (rango 0,1-88,9) intoxicaciones por analgésicos por 100.000 habitantes por año, la más baja en China y Botswana (Figura complementaria S4) [Citación125–128, 130–134, 136, 139, 145-157 ]. En promedio, las ingestiones intencionales de analgésicos contribuyeron a 4,9 (rango 0,4-26,0) intoxicaciones por 100.000 habitantes por año, con datos solo disponibles para cuatro países (Figura complementaria S5) 148, 188, 192, 195.
El paracetamol estuvo involucrado en un promedio de 7,4 (rango 0,1-63,6) intoxicaciones por 100.000 habitantes por año 58, 125–128, 130, 131, 133, 136,C 148,C 150, 156–160, 162, 163, n166, 168, 169, 171, 172, 174, 176–182, 196–200 (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1). La tasa más baja se informó en una fuente de datos que informaba únicamente sobre mujeres, en Etiopía [Citación163 ]. Australia tuvo la tasa más alta reportada con 63,6 por 100.000 habitantes por año [Citación182 ]. Centrándonos en las exposiciones intencionales, hubo 5,4 (rango 0,2-31,9) intoxicaciones intencionales por paracetamol por cada 100.000 habitantes por año [ 58, 125–128, 148,C 157,C 162, 194, 196,C 197, 200 ] (incluidos datos adicionales de respuestas por correo electrónico, tabla complementaria S1).
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5.4. Tasas de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática.
En general, el paracetamol representó una media ponderada del 55,7% (rango 50,0-77,8%) de lesión hepática aguda grave (ALI) y/o IHA.Citación201-208 ] y 7,3% (rango 1,2-29,2%) de lesión hepática inducida por fármacos (DILI) [Citación209-219 ] . El país con el mayor porcentaje de casos de DILI causados por paracetamol fue Estados Unidos con casi el 30% [Citación217 ] seguido por Pakistán con un 16% [Citación215 ]. Para las fuentes que examinan las causas de ALI/ALF, Escocia y Australia tuvieron el mayor número de casos relacionados con el paracetamol con aproximadamente el 78% [Citación204 ] y 63% [Citación201 ], respectivamente.
5.5. Muertes
Cuando había datos disponibles, los analgésicos contribuyeron a 0,1 (rango 0,0003-0,7) muertes por 100.000 habitantes por año (Figura complementaria S6) 125–128,C 157, 195, 220–224 ]. Cuando se eliminaron las fuentes de datos que incluían opioides, esta cifra se redujo a 0,04/100.000. Las fuentes que informaron sobre el paracetamol solo encontraron resultados similares, con una media ponderada de 0,04 (rango 0,0001-0,3) muertes por 100.000 habitantes por año atribuibles al paracetamol ) 58, 125–128, 148, 153, 157, 160,C 196, 221,C 222, 224–228.
Hubo varias limitaciones que afectaron la cantidad y el tipo de datos que se recopilaron. Al realizar una búsqueda bibliográfica únicamente a través de PubMed, es posible que se hayan omitido algunos estudios relevantes. Aunque es posible que estos datos se hayan publicado en informes anuales, no todos los países tienen un PIC y también hay una clara falta de representación de los países de ingresos bajos y medianos en los datos disponibles. Utilizando el directorio de centros de toxicología de la OMS, se enviaron correos electrónicos a 280 PIC diferentes, pero solo hubo 11 respuestas directas y 66 correos electrónicos que no se pudieron entregar. Más de 50 sitios web eran inaccesibles y, aunque algunos PIC contaban con un informe anual, muchos no informaban sobre los datos necesarios para este análisis. Muchos sitios web eran un enlace directo al hospital en el que trabajaba el PIC en lugar del PIC en sí y muchos no contenían ningún informe anual. Los datos presentados en idiomas distintos del inglés pueden haberse interpretado incorrectamente y, como tal, algunos datos pueden no ser precisos.
Los modelos operativos de PIC varían en todo el mundo. Algunos brindan asesoramiento únicamente a los profesionales de la salud, mientras que otros también incluyen al público en general. Algunos actúan como servicios de toxicología dentro de los hospitales, mientras que otros brindan asesoramiento por teléfono o mediante un modelo híbrido con bases de datos en línea (como el Reino Unido, Nueva Zelanda y los Países Bajos). Esto podría dar lugar a variabilidad en las tasas registradas. Se hicieron intentos para identificar las poblaciones de cuenca para permitir el cálculo de las tasas de población, sin embargo, esto no estaba disponible en gran parte de la literatura, lo que resultó en el uso de tasas como porcentaje cuando estaban disponibles. Algunas fuentes de datos solo proporcionaron tasas sin proporcionar datos sin procesar ni poblaciones de captación [Citación195,Citación196 ] y como tales fueron excluidos del cálculo de las medias ponderadas. Además, algunos países tenían datos de determinadas regiones únicamente. Es poco probable que regiones particulares sean representativas de un país completo, lo que puede reducir la precisión de estos resultados.
Los datos de muerte provinieron de una variedad de fuentes de datos, incluidos centros toxicológicos donde se buscan datos de resultados (p. ej., EE. UU.), hospitales individuales y datos de estadísticas de muerte nacionales/forenses/coroniales. Cada una de estas fuentes de datos tiene sus limitaciones; por ejemplo, los conjuntos de datos de centros toxicológicos y hospitales no capturan las muertes fuera del hospital, y algunos pacientes se perderán durante el seguimiento del centro toxicológico. Los conjuntos de datos que utilizan datos coronales/forenses pueden sobrestimar los casos al contar aquellos en los que se detectó paracetamol en sobredosis de múltiples fármacos, pero no se produjo hepatotoxicidad. No hubo un patrón claro entre la fuente de datos y la estimación , lo que indica que la variabilidad puede deberse a diferencias específicas de cada país, así como a la captura de datos.
Muchas publicaciones contenían exclusiones como la edad o el sexo, y excluimos las fuentes de datos pediátricos únicamente, ya que es probable que las tasas sean muy diferentes de las tasas de toda la población donde predomina la sobredosis intencional. Algunas fuentes se limitaron únicamente a intoxicaciones por drogas, lo que probablemente dé lugar a la variedad de estimaciones observadas. Las definiciones de analgésicos no fueron consistentes en toda la literatura. Se intentó eliminar los datos relacionados con los opiáceos; sin embargo, a veces esto no fue posible porque los autores del estudio original ya agruparon los datos. Las consultas de los centros de toxicología no estaban bien definidas y pueden incluir exposiciones además de llamadas con respecto a información general, así como retiros del mercado por la misma exposición; por esta razón, solo incluimos datos de las exposiciones de los centros de toxicología.
6. Disponibilidad de paracetamol y sus impactos
6.1. Ventas fuera de farmacia, ventas en farmacia y restricciones de tamaño de paquete
El paracetamol está disponible sin receta en la mayoría de los países. Es uno de los analgésicos de venta libre (OTC) más comunes utilizados en sobredosis suicidas.Citación231 ]. Un estudio realizado en Irlanda encontró que el paracetamol se utilizó en más de la mitad de todas las sobredosis de medicamentos de venta libre.Citación232 ]. Los volúmenes que se pueden comprar y la disponibilidad de ventas no farmacéuticas difieren sustancialmente a nivel mundial (tabla 1). Un estudio de 21 países europeos encontró que más de la mitad de los países participantes, incluidos Francia, Italia y Suiza, no tenían paracetamol disponible para su compra fuera de las farmacias y que la tasa de consultas sobre intoxicaciones relacionadas con el paracetamol fue posteriormente menor en la mayoría de estos países.Citación233 ]. Países como el Reino Unido, Dinamarca e Irlanda permiten la venta de paracetamol fuera de las farmacias, aunque el tamaño de los envases está limitado a 5-8 g.Citación233 ]. La introducción de la venta de paracetamol en puntos de venta no farmacéuticos en Suecia en 2009 se asoció con un aumento en la tasa de intoxicaciones por paracetamol [Citación234 ], sin embargo, se reintrodujeron restricciones en 2015 [Citación233].
Más de dos tercios de los países europeos tienen restricciones en el tamaño de los envases de paracetamol en las farmacias, que van de 8 a 30 g.Citación233 ]. El número de consultas sobre intoxicaciones relacionadas con el paracetamol fue mayor en algunos de estos países [Citación233].
En EE. UU. y Canadá, el paracetamol está disponible fuera de las farmacias en paquetes muy grandes [Citación30 ]. El paracetamol estuvo involucrado en casi la mitad de los suicidios/intentos de suicidio utilizando analgésicos de venta libre en los EE. UU.Citación235].
En Singapur, el paracetamol se puede vender fuera de las farmacias sin restricciones.Citación30 ]. En Australia, y de manera similar en Nueva Zelanda, se pueden vender fuera de las farmacias productos que contienen hasta 20 comprimidos de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata.Citación236,Citación237 ]. No existen límites legales sobre la cantidad máxima (número de paquetes) de paracetamol que se puede comprar fuera de las farmacias. En Australia y Nueva Zelanda, en las farmacias los clientes pueden comprar paquetes de hasta 100 comprimidos de paracetamol de liberación inmediata sin la intervención de un farmacéutico.Citación236,Citación237].
6.2. RM/ER Paracetamol
El paracetamol MR presenta un desafío importante en caso de sobredosis y es más peligroso que el paracetamol de liberación inmediata. Puede causar hepatotoxicidad a pesar del tratamiento temprano con NAC, y el tratamiento con carbón y un aumento de NAC no son efectivos para prevenir la hepatotoxicidad incluso en aquellos que se presentan temprano.
Tras una decisión de la Agencia Europea de Medicamentos, países de la Unión Europea como el Reino Unido (anteriormente), Dinamarca e Irlanda no suministran paracetamol MR, ni siquiera con receta [Citación30,Citación238 ]. Por otro lado, países como Estados Unidos y Singapur no tienen restricciones sobre el paracetamol ER y también permiten que esta formulación se venda fuera de las farmacias.Citación30].
En Australia, la formulación MR estaba originalmente disponible en farmacias sin consultar a un farmacéutico, similar al paracetamol de liberación inmediata. En 2020, las preocupaciones por sobredosis llevaron a que se programara de manera que el suministro requiriera la aprobación de un farmacéutico (también ocurrieron cambios similares en Nueva Zelanda) [Citación236, Citación239].
6.3. Impacto de los cambios regulatorios
A nivel mundial se han realizado pocos estudios sobre cambios destinados a reducir la aparición de sobredosis de paracetamol y sus complicaciones. Algunos países han implementado restricciones en el tamaño de los paquetes y/o han tomado medidas para restringir el acceso al paracetamol fuera de las farmacias.
6.3.1. El Reino Unido
En el Reino Unido, en 1998 se introdujo una legislación para reducir el tamaño de los envases de paracetamol disponibles tanto dentro como fuera de las farmacias.Citación240 ]. Los clientes podrían comprar hasta 8 g de paracetamol en tiendas generales y hasta 16 g en farmacias pero sin asistencia; cualquier cantidad mayor requirió discusión con un farmacéutico [Citación240 ]. En el año siguiente a la intervención, hubo una reducción significativa tanto en el número total de sobredosis de paracetamol como en el número de sobredosis graves de paracetamol en el Royal Free Hospital [Citación241 ]. Las sobredosis de benzodiazepinas se utilizaron como control y se mantuvieron estables.Citación241 ]. Un estudio que combinó datos de la Oficina de Estadísticas Nacionales con información de seis unidades de hígado y sistemas de monitoreo en hospitales generales encontró resultados consistentes [Citación242 ]. Las muertes por suicidio se redujeron en un 22% en el primer año, cifra que se mantuvo durante los dos años siguientes.Citación242 ]. Los ingresos a unidades hepáticas y los trasplantes de hígado se redujeron en aproximadamente un 30% y las sobredosis grandes se redujeron en un 20%.Citación242 ]. Hubo un aumento simultáneo en las sobredosis de ibuprofeno, pero poco o ningún efecto sobre los suicidios.Citación242].
Algunos estudios de esta intervención han tenido resultados neutrales o negativos. Un estudio que utilizó datos nacionales de muertes y admisiones hospitalarias encontró una disminución de la mortalidad y las admisiones hospitalarias por paracetamol entre 1993 y 2002 [Citación243 ]. Sin embargo, los autores concluyeron que la contribución de la intervención de 1998 no estaba clara [Citación243 ]. Un análisis de series temporales interrumpidas encontró una disminución en la mortalidad por intoxicación por paracetamol asociada con la intervención [Citación244 ]. También disminuyó la intoxicación mortal por algunos otros agentes (incluidos los compuestos de paracetamol no afectados por la legislación) [Citación244 ]. Los autores concluyeron que la reducción observada podría haber sido parte de una tendencia más amplia [Citación244].
Un estudio escocés sobre hospitalizaciones y muertes por paracetamol no encontró ninguna reducción en la frecuencia de sobredosis de paracetamol ni en la mortalidad después de la intervención de 1998.Citación245].
Una revisión sistemática que examinó los efectos de esta intervención encontró que se redujo significativamente la cantidad de paracetamol adquirido y una reducción en el número de admisiones a unidades de hígado y trasplantes posteriores.Citación240 ]. También hubo una disminución significativa en el número total de muertes causadas por el paracetamol, aunque todavía supera las 100 muertes por año [Citación246].
Se ha cuestionado el cumplimiento de la legislación por parte de los minoristas. Un estudio sobre «compradores misteriosos» realizado en el sur de Londres en 2004 probó si se podían comprar cantidades superiores a las establecidas por la legislación de 1998 en establecimientos farmacéuticos y no farmacéuticos [Citación247 ]. Los investigadores pudieron comprar > 32 tabletas en cuatro de ocho farmacias y > 16 tabletas en 13 de otros 16 minoristas [Citación247 ]. El mismo estudio encuestó a pacientes de un hospital de Londres que tomaron sobredosis de paracetamol. Aproximadamente la mitad de los pacientes que ingirieron > 16 comprimidos de paracetamol compraron paracetamol con el fin de tomar una sobredosis.Citación247 ]. De estas 35 personas, 15 fueron a varias tiendas diferentes, mientras que 16 pudieron comprar varios paquetes en una tienda [Citación247].
Es importante destacar que, si bien se exigieron tamaños máximos de paquetes, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) no implementó límites al número de paquetes que se podían comprar. Por lo tanto, las tiendas que vendían más de un paquete en el estudio anterior contravenían el espíritu de la legislación de 1998 pero no infringían la ley [Citación248 ]. En 2009, la MHRA introdujo directrices que establecían que «ningún minorista debería vender más de dos paquetes de paracetamol (500 mg) en una transacción, se debería disuadir a los minoristas de promover la venta de más de un paquete a la vez y que es ilegal vender más de 100 comprimidos de paracetamol (500 mg)… en una sola transacción’ [Citación248 ]. A pesar de esto, un estudio más reciente sobre compradores misteriosos en establecimientos no farmacéuticos encontró que el 58% de los minoristas vendieron más de la cantidad recomendada y el 23% vendieron más de la cantidad legal.Citación248].
En conjunto, la evidencia del Reino Unido sugiere que los cambios en la disponibilidad de paracetamol pueden reducir las autointoxicaciones graves y las muertes, pero estos cambios son más modestos de lo que se esperaba inicialmente.Citación249 ]. La falta de aplicación de directrices y leyes probablemente redujo el impacto de esta legislación. Los países que estén considerando una legislación similar deberían considerar límites legales al número de paquetes que se pueden comprar y su aplicación activa.
6.3.2. Dinamarca
Dinamarca llevó a cabo dos intervenciones [Citación250 ]. El primero, en 2011, restringió las ventas a personas mayores de 18 años, mientras que el segundo, en 2013, restringió el tamaño de los envases a 20 comprimidos para compras sin receta en farmacias [Citación250 ]. Después de la restricción de edad, hubo una reducción en el número de intoxicaciones en personas de 10 a 17 años, pero no hubo cambios en el total de intoxicaciones por analgésicos no opioides.Citación250 ]. Esta restricción también puede haber contribuido a reducir el número de casos de autolesión observados en adolescentes en Dinamarca [Citación251 ]. La introducción de la restricción del tamaño de los envases provocó una disminución en el número total de intoxicaciones y su gravedad.Citación250].
6.3.3. América del norte
En 2014, Estados Unidos intentó reducir las sobredosis no intencionadas y, por tanto, la hepatotoxicidad, reduciendo la cantidad de paracetamol cuando se combina con opioides a 325 mg por comprimido.Citación252 ]. Sin embargo, los datos de PIC de antes y después del cambio no identificaron variaciones significativas en las tasas de tratamiento por intoxicación o hepatotoxicidad.Citación252 ]. Canadá intentó reducir el riesgo de sobredosis accidental de paracetamol actualizando las normas de etiquetado en dos ocasiones (2009 y 2016); sin embargo, no se produjeron cambios significativos [Citación253].
6.3.4. Australia
En respuesta a las crecientes tasas de sobredosis con paracetamol MR en Australia y al mayor riesgo de toxicidad con paracetamol MR, Australia aumentó la programación del paracetamol MR de «Solo farmacia» a «Solo farmacéutico» en 2020 [Citación239 ]. Esto significaba que el paracetamol MR sólo podía adquirirse detrás del mostrador del farmacéutico, y un farmacéutico tenía que participar en la venta. La evaluación temprana de esta intervención indica que no se asoció con una reducción de las intoxicaciones con paracetamol MR [Citación254].[Citación253]
7. Conclusiones
El paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados en el mundo. Esto a pesar de que una revisión sistemática reciente indica falta de eficacia para muchas afecciones para las que se considera de primera línea. Está ampliamente disponible sin receta, sin embargo, el acceso varía mucho a nivel internacional. El paracetamol es una de las sustancias más utilizadas en caso de sobredosis en muchas partes del mundo y la principal causa de lesión hepática aguda en muchos países. Cuando hubo datos disponibles, estimamos que se utiliza en el 6% de las intoxicaciones, implicado en el 56% de los casos de lesión hepática aguda grave e insuficiencia hepática aguda y en el 7% de la lesión hepática inducida por fármacos. Aproximadamente el 0,4% de los casos de sobredosis de paracetamol son mortales. La acetilcisteína es un antídoto eficaz y, sin embargo, todavía se producen hepatotoxicidad y muerte. Los tres factores principales que aumentan la probabilidad de hepatotoxicidad son (i) sobredosis mayores, (ii) sobredosis de paracetamol MR/ER y (iii) retrasos en el tratamiento. Investigaciones recientes se han centrado en cambios en los regímenes de acetilcisteína para reducir las reacciones adversas y mejorar la eficacia en caso de sobredosis de alto riesgo, así como en la exploración de nuevos biomarcadores y tratamientos metabólicos. Además, se han evaluado intervenciones de salud pública, como restricciones en el tamaño de los paquetes y límites de edad para comprar paracetamol, y se ha demostrado que son una forma eficaz de reducir los daños causados por una sobredosis de paracetamol.
8. Opinión de expertos
Si el paracetamol se descubriera hoy, los reguladores de medicamentos probablemente impondrían restricciones más estrictas que las actualmente vigentes debido al riesgo de hepatotoxicidad. A pesar de su uso y disponibilidad generalizados, el paracetamol tiene un margen de seguridad estrecho en comparación con otros analgésicos de venta libre. Por ejemplo, la dosis tóxica de paracetamol es 10 veces la dosis terapéutica, mientras que la dosis tóxica de ibuprofeno es 60 veces la dosis terapéutica. La accesibilidad mundial del paracetamol varía sustancialmente. En términos generales, Europa continental tiene reglas estrictas: muchos países no permiten las ventas fuera de las farmacias y las ventas dentro de las farmacias generalmente se limitan a paquetes pequeños. El Reino Unido redujo los tamaños de envase disponibles en 1998 en respuesta a las crecientes tasas de sobredosis y muertes. En EE.UU., no parece haber límites en el tamaño de los envases (se pueden comprar paquetes de 1.000 comprimidos).
En muchos países se desconoce la magnitud del problema del paracetamol. A pesar de nuestros mejores esfuerzos por capturar los estudios publicados y la literatura gris, nuestras estimaciones de la carga de intoxicación por paracetamol a nivel mundial pueden no ser representativas a nivel internacional, y muchos países no tenían datos disponibles. Esto es algo sorprendente, ya que existe un código ICD-10 para la sobredosis de paracetamol, por lo que esta información debería recopilarse en la mayoría de los países. Lamentablemente, los estudios sobre la carga mundial de enfermedades informan específicamente sólo sobre la intoxicación por monóxido de carbono con todas las demás intoxicaciones combinadas. Es vital mejorar las estimaciones mundiales de la carga de morbilidad por intoxicación.
El paracetamol se ha considerado durante mucho tiempo la intoxicación común más importante en los países de ingresos altos y se utiliza cada vez más en sobredosis en los países de ingresos bajos y medianos.Citación255 ]. La acetilcisteína es un antídoto eficaz: sin ella se estima que entre el 3 y el 5% de las sobredosis serían letales.Citación99,Citación100 ]. A pesar de su uso a largo plazo, persisten controversias en el tratamiento de la sobredosis. Encontramos pocas pautas de tratamiento accesibles públicamente; sin embargo, sabemos que el tratamiento difiere sustancialmente a nivel mundial. Esto incluye la reducción del Reino Unido de la línea de tratamiento en el nomograma Rumack-Matthew y algunos países que tratan todas las sobredosis, independientemente de las concentraciones séricas. Los regímenes de acetilcisteína difieren y recientemente se han introducido nuevos regímenes en muchos países para reducir los efectos adversos relacionados con la dosis de carga grande.
Los cambios en los patrones de uso, incluido el aumento de las sobredosis «masivas» y el uso de paracetamol de liberación modificada, presentan desafíos para el tratamiento. Las innovaciones recientes en los regímenes de dosificación de N-acetilcisteína, los nuevos antídotos y un mayor reconocimiento del papel del carbón activado pueden mejorar los resultados para los pacientes. La identificación de nuevos biomarcadores tiene el potencial de mejorar la identificación temprana de la hepatotoxicidad y mejorar los tratamientos dirigidos. Esta es un área de investigación activa en curso.
Los antídotos potenciales emergentes que apuntan a los efectos mitocondriales de NAPQI incluyen fomepizol y calmangafodipir. Si los primeros resultados clínicos se confirman mediante ensayos sólidamente diseñados, estos antídotos podrían llenar un vacío muy necesario en escenarios en los que la acetilcisteína es menos efectiva. Esto incluye a personas que se presentan tardíamente y con hepatotoxicidad establecida. El campo de la toxicología clínica debería aprender de la experiencia con la hidroxicloroquina y la COVID-19, donde los primeros estudios (experimentos con animales, pequeñas series de casos) mostraron resultados prometedores, que luego fueron refutados por un sólido ensayo de plataforma. Dada la frecuencia de sobredosis de paracetamol, deberían ser posibles ensayos clínicos amplios y bien diseñados de estos antídotos antes de que se consideren atención de rutina. Dentro de 10 años, el aspecto del manejo del paracetamol puede verse completamente diferente si nuevos biomarcadores y nuevos tratamientos se vuelven comunes.
La innovación continua para mejorar los resultados nunca ha sido más importante. Muchos países se enfrentan a una epidemia de autointoxicación, especialmente entre las adolescentes. Esto se ha observado en EE. UU., Canadá, Australia, Egipto y Noruega, y probablemente esté sucediendo de forma indocumentada en muchos otros países. El paracetamol es el agente que toman con mayor frecuencia las mujeres jóvenes, que tienen tasas más altas de sobredosis de medicamentos de venta libre en comparación con los adultos (probablemente debido al acceso reducido a los medicamentos recetados). En 2022, el regulador nacional de medicamentos de Australia inició una investigación sobre las sobredosis de paracetamol en jóvenes en respuesta al aumento de las tasas.
Los factores que impulsan el aumento de las tasas de autolesiones entre los jóvenes son complejos. Sin embargo, existen soluciones sencillas para reducir el daño causado por una sobredosis de paracetamol. Cualquier intervención debe estar dirigida a los factores de riesgo de hepatotoxicidad más modificables: tamaño de la sobredosis y sobredosis con paracetamol MR/ER. Las sobredosis de autolesiones tienden a ser impulsivas, muchas personas contemplan su sobredosis durante menos de 5 minutos. Las personas suelen tomar lo que tienen disponible en casa y, a menudo, consumen todas las tabletas a las que tienen acceso. Se espera que la reducción de la «carga de tabletas» de paracetamol en los hogares mediante la reducción del tamaño de los paquetes disponibles sin receta repercuta en el tamaño de la sobredosis y, por tanto, en el daño. Esto ocurrió en el Reino Unido, donde las restricciones en el tamaño de los envases redujeron las grandes sobredosis, los trasplantes de hígado y las muertes sin sufrir daños por la sustitución de métodos. Sin embargo, la intervención del Reino Unido no fue tan eficaz como esperaban los legisladores y la intoxicación por paracetamol sigue siendo motivo de preocupación. Este efecto subóptimo posiblemente se deba a que algunos minoristas incumplen el espíritu de la legislación, como lo indican los estudios sobre compradores misteriosos. Otros países que estén considerando restricciones en el tamaño de los paquetes deberían limitar la cantidad de paquetes que se pueden vender en una transacción. Es cierto que esto puede ser más difícil de legislar y hacer cumplir que simples límites al tamaño de los paquetes.
Además, reducir el uso ocasional de paracetamol MR/ER minimizaría su uso en sobredosis por parte de personas vulnerables. Datos recientes de Australia indican que hacer que el paracetamol MR sólo esté disponible después de consultar con un farmacéutico no frenó las intoxicaciones. La experiencia australiana previa con la codeína ha indicado que una reprogramación más restrictiva para prescripción sólo tuvo un efecto mucho más fuerte en las intoxicaciones que la reprogramación «solo para farmacéuticos». La Agencia Europea de Medicamentos suspendió la comercialización del paracetamol de liberación modificada debido a un perfil de seguridad inaceptable en caso de sobredosis. El único beneficio terapéutico del paracetamol MR es una ligera simplificación de la pauta posológica (tres dosis/día en lugar de cuatro). Se podrían considerar restricciones en otras partes del mundo.
La relativa falta de estudios que evalúen las intervenciones en caso de intoxicación por paracetamol indica que las medidas legislativas a menudo se implementan sin planes de evaluación. Por ejemplo, no pudimos encontrar ningún dato publicado sobre el impacto de la suspensión del paracetamol MR por parte de la EMA sobre la hepatotoxicidad y la muerte del paracetamol. La evaluación prospectiva de cualquier legislación destinada a reducir los daños causados por el envenenamiento es esencial para orientar futuras intervenciones e informar las respuestas en otras jurisdicciones.
Es importante mantener esto en perspectiva. Cada día se consumen toneladas de paracetamol en todo el mundo, la mayoría sin causar daños. El paracetamol tiene un muy buen perfil de seguridad en uso terapéutico. Tiene reacciones adversas mínimas si se toma adecuadamente, una breve lista de interacciones medicamentosas clínicamente significativas y puede ser tomado por bebés pequeños, mujeres embarazadas y personas que no toleran los AINE. A pesar de las recientes preocupaciones sobre la eficacia, hay muchas personas para quienes el paracetamol seguirá siendo el tratamiento de primera línea para el dolor. Se necesitan medidas de salud pública e innovaciones clínicas continuas para garantizar un perfil riesgo-beneficio aceptable.
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Artículos destacados
El paracetamol (acetaminofén) es uno de los medicamentos más utilizados en todo el mundo. Comúnmente se toma en sobredosis, donde puede causar hepatotoxicidad.
Los factores de riesgo de toxicidad incluyen: sobredosis, sobredosis con paracetamol de liberación modificada, retrasos en el tratamiento, tratamiento con inductores enzimáticos, desnutrición y consumo crónico de alcohol.
La acetilcisteína es un antídoto eficaz. Repone las reservas de glutatión, permitiendo la desintoxicación del metabolito reactivo tóxico del paracetamol. Recientemente, han surgido muchos cambios en los regímenes de tratamiento con acetilcisteína para tratar mejor las sobredosis de alto riesgo y minimizar las reacciones adversas. Otros tratamientos potenciales emergentes incluyen fomepizol y calmangafodipir.
Los datos epidemiológicos sobre la intoxicación por paracetamol son limitados o inexistentes en muchas partes del mundo. Según los datos disponibles, estimamos que el paracetamol está involucrado en el 6% de las intoxicaciones globales, el 56% de las lesiones hepáticas agudas graves y la insuficiencia hepática aguda, y el 7% de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos. Estimamos que el 0,4% de los casos de intoxicación por paracetamol son mortales.
El acceso al paracetamol difiere mucho a nivel internacional: algunos países permiten ventas ilimitadas fuera de farmacia, mientras que otros solo permiten ventas en farmacias. Los tamaños de envase disponibles también varían sustancialmente.
Algunos países han introducido intervenciones efectivas destinadas a reducir las intoxicaciones por autolesiones con paracetamol. Esto incluye restricciones en el tamaño de los paquetes en el Reino Unido y Dinamarca, y Dinamarca impone un límite de edad a las ventas.
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